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En recherche oncologique, les mesures de résultats composites, telles que la survie sans progression (SSP) et la survie sans maladie (SSM), remplacent de plus en plus les critères traditionnels de survie globale (SG) et constituent désormais un critère d'évaluation essentiel pour l'approbation des médicaments par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Ces mesures améliorent l'efficacité des essais cliniques et réduisent les coûts en combinant plusieurs événements (par exemple, croissance tumorale, nouvelle maladie, décès, etc.) en un seul critère d'évaluation du délai avant événement, mais elles engendrent également des problèmes.

Modifications des critères d'évaluation des essais cliniques antitumoraux

Dans les années 1970, la FDA utilisait un taux de réponse objectif (TRO) pour approuver les médicaments anticancéreux. Ce n'est que dans les années 1980 que l'Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) et la FDA ont reconnu que les améliorations de la survie, de la qualité de vie, des fonctions physiques et des symptômes tumoraux n'étaient pas cohérentes avec les corrélations du TRO. Dans les essais cliniques en oncologie, la SG est un meilleur critère d'évaluation clinique pour mesurer le bénéfice clinique direct. Néanmoins, le TRO reste un critère d'évaluation clinique alternatif courant lors de l'examen de l'approbation accélérée des médicaments anticancéreux. Dans les essais à un seul bras menés chez des patients atteints de tumeurs réfractaires, le TRO est également spécifiquement considéré comme le critère d'évaluation clinique principal.

Entre 1990 et 1999, 30 % des essais cliniques sur les médicaments anticancéreux approuvés par la FDA utilisaient la survie globale (SG) comme critère d'évaluation clinique principal. Avec l'évolution des thérapies ciblées, les principaux critères d'évaluation cliniques utilisés pour évaluer les médicaments anticancéreux ont également changé. Entre 2006 et 2011, ce chiffre est tombé à 14,5 %. Avec la diminution du nombre d'essais cliniques ayant la SG comme critère d'évaluation principal, l'utilisation de critères composites tels que la SSP et la SSM est devenue plus fréquente. Les contraintes de financement et de temps sont à l'origine de cette évolution, car la SG nécessite des essais plus longs et un plus grand nombre de patients que la SSP et la SSM. Entre 2010 et 2020, 42 % des essais contrôlés randomisés (ECR) en oncologie ont la SSP comme critère d'évaluation principal. 67 % des médicaments anticancéreux approuvés par la FDA entre 2008 et 2012 étaient basés sur des critères d'évaluation alternatifs, dont 31 % étaient basés sur la SSP ou la SSM. La FDA reconnaît désormais les bénéfices cliniques de la DFS et de la PFS et autorise leur utilisation comme critères d'évaluation principaux dans les essais en attente d'approbation réglementaire. La FDA a également annoncé que la PFS et d'autres critères d'évaluation alternatifs peuvent être utilisés pour accélérer l'approbation de médicaments contre des maladies graves ou potentiellement mortelles.

Les critères d'évaluation évolueront non seulement avec le développement de nouvelles thérapies, mais aussi avec l'amélioration des méthodes d'imagerie et de laboratoire. Le remplacement des critères de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) par les critères RECIST pour l'évaluation de l'efficacité dans les tumeurs solides en est la preuve. À mesure que les cliniciens approfondissent leurs connaissances sur les tumeurs, des patients autrefois considérés comme stables pourraient présenter des micrométastases. À l'avenir, certains critères d'évaluation pourraient ne plus être appliqués, et de nouveaux pourraient émerger pour accélérer l'approbation des médicaments en toute sécurité. L'essor de l'immunothérapie, par exemple, a conduit à l'élaboration de nouvelles lignes directrices d'évaluation telles que irRECIST et iRECIST.

Aperçu des points finaux composites

Les critères d'évaluation composites sont largement utilisés dans les études cliniques, notamment en oncologie et en cardiologie. Ils améliorent la puissance statistique en augmentant le nombre d'événements, en réduisant la taille de l'échantillon requis, la durée du suivi et le financement.
Le critère d'évaluation composite le plus utilisé en cardiologie est celui des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM). En oncologie, la SSP et la SSM sont souvent utilisées comme indicateurs de la survie globale (SG). La SSP est définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès. La progression tumorale solide est généralement définie selon les recommandations RECIST 1.1, incluant la présence de nouvelles lésions et l'élargissement des lésions cibles. La survie sans événement (SSE), la SSM et la survie sans rechute (SSR) sont également des critères d'évaluation composites courants. La SSE est utilisée dans les essais de traitement néoadjuvant, et la SSM dans les études cliniques de traitement adjuvant.

Différents effets des différentes thérapies sur les paramètres des composés

Rapporter uniquement les résultats composites peut également conduire à supposer que l'effet du traitement s'applique à chaque composante, ce qui n'est pas nécessairement vrai. L'une des hypothèses clés de l'utilisation de critères composites est que le traitement modifiera les composantes de manière similaire. Cependant, les effets d'un traitement antitumoral sur des variables telles que la croissance tumorale primaire, les métastases et la mortalité vont parfois dans le sens inverse. Par exemple, un médicament hautement toxique peut réduire la propagation tumorale mais augmenter la mortalité. Ce fut le cas dans l'essai BELLINI mené auprès de patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire, où la survie sans progression (SSP) s'est améliorée, mais la survie globale (SG) a été inférieure en raison de taux d'infections liés au traitement plus élevés.

De plus, des données précliniques suggèrent que le recours à la chimiothérapie pour réduire la tumeur primitive accélère parfois la propagation à distance, car la chimiothérapie sélectionne les cellules souches les plus susceptibles de provoquer des métastases. L'hypothèse de directionnalité est peu susceptible de se vérifier lorsque le critère composite présente un nombre élevé d'événements, comme c'est le cas pour certaines définitions de la SSP, de la SSE et de la SSM. Par exemple, les essais cliniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques utilisent souvent un critère composite incluant le décès, la récidive du cancer et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), également appelée SSR sans GVHD (SSR sans GVHD). Les traitements réduisant l'incidence de la GVHD peuvent augmenter le taux de récidive du cancer, et inversement. Dans ce cas, les taux de GVHD et de rechute doivent être analysés séparément afin de mesurer avec précision le rapport bénéfice/risque du traitement.

La notification systématique des différents taux d’événements pour des résultats complexes garantit que les effets du traitement sur chaque composante vont dans la même direction ; toute « hétérogénéité qualitative » (c’est-à-dire des différences de directionnalité) conduit à une utilisation inefficace des critères d’évaluation composites.

L'EMA recommande « une analyse individuelle des différents types d'événements à l'aide de tableaux récapitulatifs descriptifs et, le cas échéant, d'une analyse des risques concurrentiels afin d'explorer l'impact du traitement sur chaque événement ». Cependant, en raison de la puissance statistique insuffisante de nombreuses études, aucune différence significative n'a pu être détectée entre les événements composants les résultats composites.

Manque de transparence dans la déclaration des événements de points finaux composites

Dans les essais cliniques en cardiologie, il est courant de fournir l'incidence de chaque événement constitutif (tel qu'un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une hospitalisation et un décès) ainsi que le critère composite MACE. Cependant, pour la SSP et d'autres critères composites dans les essais cliniques en oncologie, ce critère ne s'applique pas. Une analyse de dix études récentes publiées dans cinq revues d'oncologie de premier plan utilisant la SSP comme critère d'évaluation a révélé que seulement trois (6 %) rapportaient des décès et des événements liés à la progression de la maladie ; une seule étude a distingué la progression locale des métastases à distance. De plus, une étude a distingué la progression locale de la progression à distance, mais n'a pas fourni le nombre de décès avant la progression de la maladie.

Les raisons des différences de normes de déclaration des critères composites en cardiologie et en oncologie restent floues. Il est possible que les critères composites tels que la SSP et la SSM soient des indicateurs d'efficacité. Les événements indésirables majeurs (MACE) sont issus des critères de sécurité et ont été initialement utilisés dans l'étude des complications de l'intervention coronarienne percutanée. Les organismes de réglementation ont des normes strictes en matière de déclaration des résultats de sécurité ; il est donc nécessaire de documenter en détail les événements indésirables dans les essais cliniques. Lorsque les MACE étaient largement utilisés comme critère d'efficacité, il est peut-être devenu courant de fournir des quantités de chaque événement. Une autre raison expliquant ces différences de normes de déclaration est que la SSP est considérée comme un ensemble d'événements similaires, tandis que les MACE sont considérés comme un ensemble d'événements distincts (par exemple, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde). Cependant, la croissance tumorale primaire et les métastases à distance diffèrent significativement, notamment en termes d'impact clinique. Toutes ces explications sont spéculatives, mais aucune ne justifie évidemment un rapport incomplet. Pour les essais oncologiques qui utilisent des critères d’évaluation composites, en particulier lorsque le critère d’évaluation composite est le critère d’évaluation principal ou est utilisé à des fins réglementaires, et lorsque le critère d’évaluation composite est présent en tant que critère d’évaluation secondaire, la transparence des rapports d’événements composants doit devenir la norme.