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Dans le contexte de la pandémie de Covid-19, la santé publique mondiale est confrontée à des défis sans précédent. Or, c'est précisément dans ce contexte de crise que la science et la technologie ont démontré leur immense potentiel et leur puissance. Depuis le début de l'épidémie, la communauté scientifique mondiale et les gouvernements ont étroitement collaboré pour favoriser le développement et la promotion rapides de vaccins, obtenant des résultats remarquables. Cependant, des problèmes tels que la distribution inégale des vaccins et le manque de volonté du public à se faire vacciner continuent de freiner la lutte mondiale contre la pandémie.

Avant la pandémie de Covid-19, la grippe de 1918 était l'épidémie de maladie infectieuse la plus grave de l'histoire des États-Unis, et le nombre de décès causés par cette pandémie de Covid-19 était près de deux fois supérieur à celui de la grippe de 1918. La pandémie de Covid-19 a permis des progrès extraordinaires dans le domaine des vaccins, fournissant des vaccins sûrs et efficaces pour l'humanité et démontrant la capacité de la communauté médicale à répondre rapidement à des défis majeurs face aux besoins urgents de santé publique. Il est préoccupant de constater la fragilité du secteur national et mondial des vaccins, notamment en ce qui concerne les questions liées à la distribution et à l'administration des vaccins. Troisièmement, les partenariats entre entreprises privées, gouvernements et universités sont essentiels pour promouvoir le développement rapide du vaccin de première génération contre la Covid-19. Fort de ces enseignements, la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) recherche un soutien pour le développement d'une nouvelle génération de vaccins améliorés.

Le projet NextGen est une initiative de 5 milliards de dollars financée par le ministère de la Santé et des Services sociaux (DHS) visant à développer la prochaine génération de solutions de soins de santé pour la Covid-19. Ce plan soutiendra des essais de phase 2b en double aveugle, contrôlés par un produit actif, afin d'évaluer l'innocuité, l'efficacité et l'immunogénicité de vaccins expérimentaux par rapport aux vaccins approuvés dans différentes populations ethniques et raciales. Nous espérons que ces plateformes vaccinales seront applicables à d'autres vaccins contre les maladies infectieuses, leur permettant ainsi de répondre rapidement aux futures menaces pour la santé et la sécurité. Ces expériences prendront en compte de multiples considérations.

Le critère d'évaluation principal de l'essai clinique de phase 2b proposé est une amélioration de l'efficacité du vaccin de plus de 30 % sur une période d'observation de 12 mois par rapport aux vaccins déjà approuvés. Les chercheurs évalueront l'efficacité du nouveau vaccin en fonction de son effet protecteur contre la Covid-19 symptomatique, de sa capacité à se protéger contre les infections virales et de sa capacité à se protéger contre les infections virales non virales. De plus, comme critère d'évaluation secondaire, les participants s'auto-testeront chaque semaine à l'aide d'écouvillons nasaux afin d'obtenir des données sur les infections asymptomatiques. Les vaccins actuellement disponibles aux États-Unis sont basés sur des antigènes de la protéine Spike et sont administrés par injection intramusculaire. La prochaine génération de vaccins candidats s'appuiera sur une plateforme plus diversifiée, incluant les gènes de la protéine Spike et des régions plus conservées du génome viral, telles que les gènes codant pour la nucléocapside, la membrane ou d'autres protéines non structurales. Cette nouvelle plateforme pourrait inclure des vaccins à vecteur viral recombinant utilisant des vecteurs avec ou sans capacité de réplication et contenant des gènes codant pour les protéines structurales et non structurales du SARS-CoV-2. Le vaccin à ARNm auto-amplifiant de deuxième génération (ARNmsam) est une technologie en pleine expansion qui peut être évaluée comme solution alternative. Ce vaccin ARNms code des réplicases portant des séquences immunogènes sélectionnées dans des nanoparticules lipidiques afin de déclencher des réponses immunitaires adaptatives précises. Les avantages potentiels de cette plateforme incluent des doses d'ARN plus faibles (ce qui peut réduire la réactivité), des réponses immunitaires plus durables et des vaccins plus stables à température ambiante.

La corrélation de protection (CdP) est définie comme une réponse immunitaire adaptative humorale et cellulaire spécifique pouvant protéger contre l'infection ou la réinfection par des agents pathogènes spécifiques. L'essai de phase 2b évaluera les CdP potentiels du vaccin contre la Covid-19. Pour de nombreux virus, dont les coronavirus, la détermination de la CdP a toujours été un défi, car plusieurs composantes de la réponse immunitaire interagissent pour inactiver le virus, notamment les anticorps neutralisants et non neutralisants (tels que les anticorps d'agglutination, de précipitation ou de fixation du complément), les anticorps isotypiques, les lymphocytes T CD4+ et CD8+, la fonction effectrice Fc des anticorps et les cellules mémoires. Plus complexe encore, le rôle de ces composantes dans la résistance au SARS-CoV-2 peut varier selon le site anatomique (tel que la circulation, les tissus ou la surface de la muqueuse respiratoire) et le critère d'évaluation considéré (tel qu'une infection asymptomatique, une infection symptomatique ou une maladie grave).

Bien que l'identification du CoP demeure difficile, les résultats des essais vaccinaux préalables à l'approbation peuvent aider à quantifier la relation entre les taux d'anticorps neutralisants circulants et l'efficacité du vaccin. Identifier plusieurs avantages du CoP. Un CoP complet peut rendre les études de pontage immunitaire sur de nouvelles plateformes vaccinales plus rapides et plus rentables que les grands essais contrôlés par placebo, et aider à évaluer le pouvoir protecteur du vaccin chez les populations non incluses dans les essais d'efficacité vaccinale, comme les enfants. Déterminer le CoP permet également d'évaluer la durée de l'immunité après une infection par de nouvelles souches ou une vaccination contre de nouvelles souches, et de déterminer quand des rappels sont nécessaires.

Le premier variant d'Omicron est apparu en novembre 2021. Comparé à la souche d'origine, il présente environ 30 acides aminés remplacés (dont 15 dans la protéine de spicule), ce qui le classe parmi les variants préoccupants. Lors de la précédente épidémie causée par de multiples variants de la COVID-19, tels que les variants alpha, bêta, delta et kappa, l'activité neutralisante des anticorps produits par l'infection ou la vaccination contre le variant Omikjon a été réduite, ce qui a conduit ce dernier à remplacer le virus delta à l'échelle mondiale en quelques semaines. Bien que la capacité de réplication d'Omicron dans les cellules des voies respiratoires inférieures ait diminué par rapport aux premières souches, elle a initialement entraîné une forte augmentation des taux d'infection. L'évolution ultérieure du variant Omicron a progressivement renforcé sa capacité à échapper aux anticorps neutralisants existants, et son activité de liaison aux récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) a également augmenté, entraînant une augmentation du taux de transmission. Cependant, la charge virale de ces souches (y compris la descendance JN.1 de BA.2.86) est relativement faible. L'immunité non humorale pourrait expliquer la gravité moindre de la maladie par rapport aux transmissions précédentes. La survie des patients atteints de la Covid-19 n'ayant pas produit d'anticorps neutralisants (comme ceux présentant un déficit en lymphocytes B induit par le traitement) souligne encore davantage l'importance de l'immunité cellulaire.

Ces observations indiquent que les lymphocytes T mémoire spécifiques d'antigènes sont moins affectés par les mutations d'échappement de la protéine Spike chez les souches mutantes que par les anticorps. Les lymphocytes T mémoires semblent capables de reconnaître des épitopes peptidiques hautement conservés sur les domaines de liaison au récepteur de la protéine Spike et d'autres protéines virales, structurales et non structurales. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les souches mutantes présentant une sensibilité moindre aux anticorps neutralisants existants pourraient être associées à une maladie moins grave, et souligne la nécessité d'améliorer la détection des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T.

Les voies respiratoires supérieures constituent le premier point de contact et d'entrée des virus respiratoires tels que les coronavirus (l'épithélium nasal est riche en récepteurs ACE2), où se produisent les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les vaccins intramusculaires actuellement disponibles ont une capacité limitée à induire de fortes réponses immunitaires muqueuses. Dans les populations fortement vaccinées, la prévalence continue de la souche variante peut exercer une pression sélective sur cette dernière, augmentant ainsi le risque d'échappement immunitaire. Les vaccins muqueux peuvent stimuler à la fois les réponses immunitaires locales des muqueuses respiratoires et les réponses immunitaires systémiques, limitant ainsi la transmission communautaire et en faisant un vaccin idéal. D'autres voies de vaccination incluent la voie intradermique (patch microarray), la voie orale (comprimé), la voie intranasale (spray ou gouttes) ou l'inhalation (aérosol). L'émergence de vaccins sans aiguille pourrait réduire l'hésitation à l'égard des vaccins et accroître leur acceptation. Quelle que soit l'approche adoptée, la simplification de la vaccination allégera la charge de travail des professionnels de santé, améliorant ainsi l'accessibilité aux vaccins et facilitant les futures mesures de riposte aux pandémies, en particulier lorsqu'il sera nécessaire de mettre en œuvre des programmes de vaccination à grande échelle. L'efficacité des vaccins de rappel à dose unique utilisant des comprimés vaccinaux à enrobage entérique et à température stable et des vaccins intranasaux sera évaluée en évaluant les réponses IgA spécifiques à l'antigène dans les voies gastro-intestinales et respiratoires.

Dans les essais cliniques de phase 2b, une surveillance rigoureuse de la sécurité des participants est tout aussi importante que l'amélioration de l'efficacité du vaccin. Nous collecterons et analyserons systématiquement les données de sécurité. Bien que l'innocuité des vaccins contre la Covid-19 soit largement prouvée, des effets indésirables peuvent survenir après toute vaccination. Dans l'essai NextGen, environ 10 000 participants seront soumis à une évaluation du risque d'effets indésirables et seront randomisés pour recevoir soit le vaccin à l'essai, soit un vaccin homologué, selon un ratio de 1:1. Une évaluation détaillée des effets indésirables locaux et systémiques fournira des informations importantes, notamment sur l'incidence de complications telles que la myocardite ou la péricardite.

Un défi majeur pour les fabricants de vaccins réside dans la nécessité de maintenir des capacités de réaction rapide. Ils doivent être en mesure de produire des centaines de millions de doses de vaccins dans les 100 jours suivant l'apparition de l'épidémie, objectif également fixé par le gouvernement. À mesure que la pandémie s'affaiblit et que la période de transition approche, la demande de vaccins va fortement diminuer et les fabricants seront confrontés à des défis liés à la préservation des chaînes d'approvisionnement, des matériaux de base (enzymes, lipides, tampons et nucléotides) et des capacités de remplissage et de traitement. Actuellement, la demande de vaccins contre la Covid-19 dans la société est inférieure à celle de 2021, mais les processus de production à une échelle inférieure à celle de la pandémie doivent encore être validés par les autorités réglementaires. La poursuite du développement clinique nécessite également la validation des autorités réglementaires, ce qui pourrait inclure des études de cohérence inter-lots et des plans d'efficacité ultérieurs de phase 3. Si les résultats de l'essai de phase 2b prévu sont optimistes, cela réduira considérablement les risques liés à la conduite des essais de phase 3 et stimulera les investissements privés dans ces essais, permettant ainsi potentiellement un développement commercial.

La durée de la pause épidémique actuelle est encore inconnue, mais l'expérience récente suggère qu'il ne faut pas gaspiller cette période. Elle nous a offert l'occasion d'approfondir nos connaissances en immunologie vaccinale et de rétablir la confiance du plus grand nombre dans les vaccins.