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L'immunothérapie a révolutionné le traitement des tumeurs malignes, mais certains patients n'en bénéficient toujours pas. Il est donc urgent de disposer de biomarqueurs adaptés aux applications cliniques pour prédire l'efficacité de l'immunothérapie, afin d'en optimiser l'efficacité et d'éviter toute toxicité inutile.

Biomarqueurs approuvés par la FDA

Expression de PD-L1. L'évaluation des niveaux d'expression de PD-L1 par immunohistochimie (IHC) permet d'obtenir le score de proportion tumorale (TPS), qui correspond au pourcentage de cellules tumorales partiellement ou totalement colorées à la membrane, quelle que soit l'intensité, parmi les cellules tumorales survivantes. Dans les essais cliniques, ce test sert de test diagnostique auxiliaire pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé par pembrolizumab. Si le TPS de l'échantillon est ≥ 1 %, l'expression de PD-L1 est prise en compte ; un TPS ≥ 50 % indique une expression élevée de PD-L1. Dans l'essai initial de phase I (KEYNOTE-001), le taux de réponse des patients du sous-groupe PD-L1 TPS > 50 % sous pembrolizumab était de 45,2 %, tandis que, quel que soit le TPS, le taux de réponse de l'ensemble des patients recevant ce traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) était de 19,4 %. L'essai de phase 2/3 ultérieur (KEYNOTE-024) a assigné de manière aléatoire les patients présentant un TPS PD-L1 > 50 % à recevoir du pembrolizumab et une chimiothérapie standard, et les résultats ont montré une amélioration significative de la survie globale (SG) chez les patients recevant un traitement par pembrolizumab.

Cependant, l'application de PD-L1 à la prédiction des réponses ICI est limitée par plusieurs facteurs. Premièrement, le seuil optimal varie selon le type de cancer. Par exemple, le pabolizumab peut être utilisé lorsque l'expression tumorale de PD-L1 chez les patients atteints d'un cancer gastrique, d'un cancer de l'œsophage, d'un cancer de la vessie et d'un cancer du poumon est respectivement de 1 %, 10 % et 50 %. Deuxièmement, l'évaluation de la population cellulaire d'expression de PD-L1 varie selon le type de cancer. Par exemple, le traitement du carcinome épidermoïde récidivant ou métastatique de la tête et du cou peut nécessiter l'utilisation d'une autre méthode de test approuvée par la FDA, le Comprehensive Positive Score (CPS). Troisièmement, il n'existe quasiment aucune corrélation entre l'expression de PD-L1 dans divers cancers et la réponse ICI, ce qui indique que le contexte tumoral pourrait être un facteur clé dans la prédiction des biomarqueurs ICI. Par exemple, selon les résultats du test CheckMate-067, la valeur prédictive négative de l'expression de PD-L1 dans le mélanome n'est que de 45 %. Enfin, plusieurs études ont montré que l'expression de PD-L1 est incohérente entre les différentes lésions tumorales d'un même patient, même au sein d'une même tumeur. En résumé, bien que les premiers essais cliniques sur le CBNPC aient incité à étudier l'expression de PD-L1 comme biomarqueur prédictif potentiel, son utilité clinique dans différents types de cancer reste incertaine.

Charge mutationnelle tumorale. La charge mutationnelle tumorale (TMB) a été utilisée comme indicateur alternatif de l'immunogénicité tumorale. Selon les résultats de l'essai clinique KEYNOTE-158, parmi les 10 types de tumeurs solides avancées traitées par pembrolizumab, les patients présentant au moins 10 mutations par mégabase (TMB élevée) présentaient un taux de réponse plus élevé que ceux présentant une TMB faible. Il est à noter que dans cette étude, la TMB était un facteur prédictif de la survie sans progression (SSP), mais qu'elle ne permettait pas de prédire la survie globale (SG).

La réponse à l'immunothérapie est principalement déterminée par la reconnaissance des nouveaux antigènes par les lymphocytes T. L'immunogénicité associée à une TMB plus élevée dépend également de divers facteurs, notamment le néoantigène tumoral présenté par la tumeur ; la reconnaissance des néoantigènes tumoraux par le système immunitaire ; la capacité de l'hôte à initier des réponses spécifiques à l'antigène. Par exemple, des données suggèrent que les tumeurs présentant la plus forte infiltration de certaines cellules immunitaires pourraient en réalité présenter une amplification des clones de lymphocytes T régulateurs inhibiteurs (Treg). De plus, la portée de la TMB peut différer du potentiel des néoantigènes TMB, car le site exact de la mutation joue également un rôle important. Les mutations qui médiatisent différentes voies de présentation des antigènes peuvent affecter la présentation (ou la non-présentation) de nouveaux antigènes au système immunitaire, ce qui indique que les caractéristiques intrinsèques et immunologiques de la tumeur doivent être cohérentes pour produire des réponses ICI optimales.

Actuellement, la TMB est mesurée par séquençage de nouvelle génération (NGS), qui peut varier selon les institutions (en interne) ou les plateformes commerciales utilisées. Le NGS comprend le séquençage de l'exome entier (WES), le séquençage du génome entier et le séquençage ciblé, qui peuvent être obtenus à partir de tissu tumoral et d'ADN tumoral circulant (ADNtc). Il est important de noter que les différents types de tumeurs présentent une large gamme de TMB, les tumeurs immunogènes telles que le mélanome, le CBNPC et le carcinome épidermoïde présentant les taux de TMB les plus élevés. De même, les méthodes de détection conçues pour différents types de tumeurs ont des définitions différentes des valeurs seuils de TMB. Dans l'étude du CBNPC, du mélanome, du carcinome urothélial et du cancer du poumon à petites cellules, ces méthodes de détection utilisent des méthodes d'analyse différentes (telles que la détection par WES ou PCR pour un nombre spécifique de gènes apparentés) et des seuils (TMB élevé ou faible).

Les microsatellites sont très instables. Le microsatellite hautement instable (MSI-H), en tant que biomarqueur pan-cancer de la réponse aux ICI, présente d'excellentes performances pour prédire l'efficacité des ICI dans divers cancers. Le MSI-H résulte de défauts de réparation des mésappariements (dMMR), entraînant un taux de mutation élevé, en particulier dans les régions microsatellites, ce qui entraîne la production d'un grand nombre de nouveaux antigènes et, à terme, le déclenchement d'une réponse immunitaire clonale. En raison de la charge mutationnelle élevée causée par le dMMR, les tumeurs MSI-H peuvent être considérées comme des tumeurs à charge mutationnelle élevée (TMB). Suite aux résultats des essais cliniques de KEYNOTE-164 et KEYNOTE-158, la FDA a approuvé le pembrolizumab pour le traitement des tumeurs MSI-H ou dMMR. Il s'agit de l'un des premiers médicaments pan-cancer approuvés par la FDA, basé sur la biologie tumorale plutôt que sur l'histologie.

Malgré des succès significatifs, l'utilisation du statut MSI pose également des problèmes. Par exemple, jusqu'à 50 % des patients atteints d'un cancer colorectal dMMR ne répondent pas au traitement par ICI, ce qui souligne l'importance d'autres caractéristiques pour prédire la réponse. D'autres caractéristiques intrinsèques des tumeurs, non évaluables par les plateformes de détection actuelles, peuvent être des facteurs contributifs. Par exemple, des cas de patients présentant des mutations dans les gènes codant d'importantes sous-unités catalytiques de la polymérase delta (POLD) ou de la polymérase ε (POLE) dans la région de l'ADN, présentent une réplication inégale et un phénotype de « supermutation » dans leurs tumeurs. Certaines de ces tumeurs présentent une instabilité microsatellite significativement accrue (appartenant ainsi au MSI-H), mais les protéines de réparation des mésappariements ne sont pas absentes (et ne sont donc pas dMMR).

De plus, comme le TMB, le MSI-H est également affecté par les nouveaux types d'antigènes générés par l'instabilité des microsatellites, la reconnaissance de ces nouveaux types par l'hôte et la réactivité du système immunitaire. Même dans les tumeurs de type MSI-H, un grand nombre de mutations mononucléotidiques ont été identifiées comme des mutations passagères (mutations non conductrices). Par conséquent, se fier uniquement au nombre de microsatellites identifiés dans la tumeur ne suffit pas ; le type de mutation lui-même (identifié grâce à des profils de mutation spécifiques) peut améliorer la performance prédictive de ce biomarqueur. De plus, seule une faible proportion de patients cancéreux sont atteints de tumeurs MSI-H, ce qui souligne le besoin actuel de biomarqueurs plus largement applicables. Par conséquent, l'identification d'autres biomarqueurs efficaces pour prédire l'efficacité et guider la prise en charge des patients reste un domaine de recherche important.

Recherche sur les biomarqueurs basée sur l'organisation

Étant donné que le mécanisme d'action de l'ICI consiste à inverser la suppression des cellules immunitaires plutôt qu'à cibler directement les voies intrinsèques des cellules tumorales, des recherches supplémentaires devraient se concentrer sur l'analyse systématique de l'environnement de croissance tumorale et de l'interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires, ce qui pourrait contribuer à élucider les facteurs influençant la réponse à l'ICI. De nombreux groupes de recherche ont étudié les caractéristiques tumorales ou immunitaires de types de tissus spécifiques, telles que les mutations tumorales et immunitaires, les déficits de présentation des antigènes tumoraux ou les centres ou agrégats immunitaires multicellulaires (tels que les structures lymphoïdes tertiaires), qui peuvent prédire la réponse à l'immunothérapie.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour séquencer l'exome et le transcriptome tumoraux et immunitaires des tissus des patients avant et après le traitement par ICI, et ont procédé à une analyse par imagerie spatiale. L'utilisation de multiples modèles intégrés, combinée à des techniques telles que le séquençage unicellulaire et l'imagerie spatiale, ou des modèles multi-omiques, a permis d'améliorer la capacité prédictive des résultats du traitement par ICI. De plus, une méthode complète d'évaluation des signaux immunitaires tumoraux et des caractéristiques tumorales intrinsèques a également démontré une meilleure capacité prédictive. Par exemple, une méthode complète de séquençage par lots, mesurant simultanément les caractéristiques tumorales et immunitaires, est supérieure à une seule variable analytique. Ces résultats soulignent la nécessité de simuler l'efficacité de l'ICI de manière plus complète, notamment en intégrant les résultats de l'évaluation de la capacité immunitaire de l'hôte, des caractéristiques tumorales intrinsèques et des composantes immunitaires tumorales chez chaque patient afin de mieux prédire ceux qui répondront à l'immunothérapie.

Compte tenu de la complexité de l'intégration des facteurs tumoraux et hôtes dans la recherche sur les biomarqueurs, ainsi que du besoin potentiel d'intégration longitudinale des caractéristiques du microenvironnement immunitaire, des recherches ont commencé à explorer les biomarqueurs grâce à la modélisation informatique et à l'apprentissage automatique. Des avancées scientifiques révolutionnaires ont été réalisées dans ce domaine, préfigurant l'avenir de l'oncologie personnalisée assistée par l'apprentissage automatique.

Les défis auxquels sont confrontés les biomarqueurs tissulaires

Limites des méthodes analytiques. Certains biomarqueurs significatifs sont performants dans certains types de tumeurs, mais pas nécessairement dans d'autres. Bien que les caractéristiques génétiques spécifiques à la tumeur aient une meilleure capacité prédictive que le TMB et d'autres, elles ne peuvent pas être utilisées pour le diagnostic de toutes les tumeurs. Dans une étude ciblant des patients atteints de CBNPC, les caractéristiques de mutation génétique se sont révélées plus prédictives de l'efficacité de l'ICI qu'un TMB élevé (≥ 10), mais plus de la moitié des patients n'ont pas pu détecter ces caractéristiques.

Hétérogénéité tumorale. La méthode des biomarqueurs tissulaires ne prélève qu'un seul échantillon tumoral, ce qui signifie que l'évaluation de certaines parties de la tumeur peut ne pas refléter fidèlement l'expression globale de toutes les tumeurs chez le patient. Par exemple, des études ont révélé une hétérogénéité de l'expression de PD-L1 entre et au sein des tumeurs, et des problèmes similaires existent avec d'autres marqueurs tissulaires.

En raison de la complexité des systèmes biologiques, de nombreux biomarqueurs tissulaires utilisés jusqu'à présent ont peut-être été simplifiés à l'extrême. De plus, les cellules du microenvironnement tumoral (TME) étant généralement mobiles, les interactions présentées dans l'analyse spatiale peuvent ne pas refléter les véritables interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Même si les biomarqueurs peuvent idéalement représenter l'ensemble de l'environnement tumoral à un instant T, ces cibles peuvent néanmoins être induites et évoluer dynamiquement au fil du temps, ce qui indique qu'une image unique à un instant T peut ne pas refléter fidèlement les changements dynamiques.

Hétérogénéité des patients. Même si des modifications génétiques connues liées à la résistance aux ICI sont détectées, certains patients porteurs de biomarqueurs de résistance connus peuvent néanmoins bénéficier d'un traitement, probablement en raison de l'hétérogénéité moléculaire et/ou immunitaire au sein de la tumeur et entre les différents sites tumoraux. Par exemple, un déficit en β2-microglobuline (B2M) peut indiquer une résistance nouvelle ou acquise aux médicaments. Cependant, en raison de l'hétérogénéité du déficit en B2M entre les individus et au sein des tumeurs, ainsi que de l'interaction des mécanismes de remplacement de la reconnaissance immunitaire chez ces patients, le déficit en B2M peut ne pas prédire avec certitude la résistance individuelle aux médicaments. Par conséquent, malgré la présence d'un déficit en B2M, les patients peuvent néanmoins bénéficier d'un traitement par ICI.

Biomarqueurs longitudinaux basés sur l'organisation
L'expression des biomarqueurs peut évoluer au fil du temps et avec l'impact du traitement. Les évaluations statiques et ponctuelles des tumeurs et de l'immunobiologie peuvent négliger ces changements, tout comme les modifications de l'ETM tumoral et des niveaux de réponse immunitaire de l'hôte. De nombreuses études ont montré que le prélèvement d'échantillons avant et pendant le traitement permet d'identifier plus précisément les modifications liées au traitement par ICI. Ceci souligne l'importance de l'évaluation dynamique des biomarqueurs.

Biomarqueurs sanguins
L'avantage de l'analyse sanguine réside dans sa capacité à évaluer biologiquement toutes les lésions tumorales individuelles, en reflétant des valeurs moyennes plutôt que des valeurs localisées spécifiques, ce qui la rend particulièrement adaptée à l'évaluation des changements dynamiques liés au traitement. De nombreuses recherches ont montré que l'utilisation de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) ou des cellules tumorales circulantes (CTC) pour évaluer la maladie résiduelle minimale (MRM) peut orienter les décisions thérapeutiques. Cependant, ces tests ne permettent pas de prédire si les patients peuvent bénéficier d'immunothérapies telles que l'ICI. Par conséquent, le test d'ADNtc doit être associé à d'autres méthodes pour mesurer l'activation immunitaire ou la capacité immunitaire de l'hôte. À cet égard, des progrès ont été réalisés dans l'immunophénotypage des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et l'analyse protéomique des vésicules extracellulaires et du plasma. Par exemple, les sous-types de cellules immunitaires périphériques (comme les lymphocytes T CD8+), une forte expression de molécules de point de contrôle immunitaire (comme PD1 sur les lymphocytes T CD8+ périphériques) et des taux élevés de diverses protéines plasmatiques (comme CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 et VEGFA) pourraient tous constituer des compléments efficaces aux biomarqueurs dynamiques de l'ADNct. L'avantage de ces nouvelles méthodes est qu'elles permettent d'évaluer les modifications intra-tumorales (similaires à celles détectées par l'ADNct) et de révéler des modifications du système immunitaire du patient.

Radiomique
Les facteurs prédictifs des données d'imagerie permettent de surmonter efficacement les limites de l'échantillonnage et de la biopsie des biomarqueurs tissulaires, et d'observer la tumeur entière et d'éventuels autres sites métastatiques à tout moment. Ils pourraient donc devenir un élément important des biomarqueurs dynamiques non invasifs à l'avenir. La radiomique delta permet de calculer quantitativement l'évolution de plusieurs caractéristiques tumorales (comme la taille) à différents moments, par exemple avant et après le traitement par ICI, pendant le traitement et lors du suivi ultérieur. La radiomique delta permet non seulement de prédire la réponse initiale ou l'absence de réponse au traitement précoce, mais aussi d'identifier en temps réel la résistance acquise à l'ICI et de surveiller toute récidive après une rémission complète. Le modèle d'imagerie développé grâce à l'apprentissage automatique est encore plus performant que la norme RECIST traditionnelle pour prédire la réponse au traitement et les éventuels effets indésirables. Les recherches actuelles indiquent que ces modèles radiomiques présentent une aire sous la courbe (ASC) allant jusqu'à 0,8 à 0,92 pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Un autre avantage de la radiomique est sa capacité à identifier avec précision la pseudo-progression. Le modèle radiomique, construit par apprentissage automatique, permet de distinguer efficacement la progression vraie de la fausse progression en mesurant à nouveau les données TDM ou TEP de chaque tumeur, notamment la forme, l'intensité et la texture, avec une ASC de 0,79. Ces modèles radiomiques pourraient être utilisés à l'avenir pour éviter l'arrêt prématuré du traitement dû à une mauvaise évaluation de la progression de la maladie.

microbiote intestinal
Les biomarqueurs du microbiote intestinal devraient permettre de prédire la réponse thérapeutique des ICI. De nombreuses études ont montré qu'un microbiote intestinal spécifique est étroitement lié à la réponse de divers types de cancer aux ICI. Par exemple, chez les patients atteints de mélanome et de cancer du foie, l'abondance de bactéries Ruminococcaceae est associée à une réponse à l'immunothérapie PD-1. L'enrichissement en Akkermansia muciniphila est fréquent chez les patients atteints de cancer du foie, du poumon ou du carcinome rénal, qui répondent bien aux ICI.

De plus, le nouveau modèle d'apprentissage automatique peut être indépendant des types de tumeurs et associer des genres bactériens intestinaux spécifiques à la réponse thérapeutique de l'immunothérapie. D'autres études ont également révélé le rôle spécifique de groupes bactériens individuels dans la régulation du système immunitaire de l'hôte, explorant ainsi comment prévenir ou favoriser l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses.

Thérapie néoadjuvante
L'évaluation dynamique de la biologie tumorale peut orienter les stratégies thérapeutiques ultérieures. L'essai de traitement néoadjuvant permet d'évaluer l'effet thérapeutique grâce à la rémission pathologique sur prélèvements chirurgicaux. Dans le traitement du mélanome, la réponse pathologique primaire (RPP) est associée au taux de survie sans récidive. Dans l'essai PRADO, les chercheurs déterminent les prochaines interventions cliniques, telles que la chirurgie et/ou le traitement adjuvant, en fonction des données de rémission pathologique spécifiques au patient.

Parmi les différents types de cancer, plusieurs nouvelles options thérapeutiques adjuvantes manquent encore de comparaison directe. Par conséquent, le choix entre une immunothérapie en monothérapie ou en association est souvent décidé conjointement par le médecin traitant et le patient. Des chercheurs ont développé une protéine interféron gamma (IFN gamma), contenant 10 gènes, comme biomarqueur prédictif de la rémission pathologique du mélanome après un traitement néoadjuvant. Ils ont ensuite intégré ces caractéristiques dans un algorithme permettant de sélectionner les patients présentant une réponse forte ou faible au traitement néoadjuvant. Dans une étude de suivi appelée DONIMI, les chercheurs ont utilisé ce score, combiné à une analyse plus complexe, non seulement pour prédire la réponse au traitement, mais aussi pour déterminer quels patients atteints de mélanome de stade III nécessitent l'ajout d'inhibiteurs d'histone désacétylase (HDACi) pour améliorer la réponse au traitement néoadjuvant par ICI.

Modèle de tumeur dérivé de patients
Les modèles tumoraux in vitro permettent de prédire les réponses spécifiques des patients. Contrairement à la plateforme in vitro utilisée pour l'analyse du spectre de réponse aux médicaments des hémopathies malignes, les tumeurs solides sont confrontées à des défis plus importants en raison de leur microstructure tumorale et de leurs interactions immunitaires spécifiques. Une simple culture de cellules tumorales ne permet pas de reproduire facilement ces caractéristiques complexes. Dans ce cas, des organes tumoraux ou des puces d'organes provenant de patients peuvent compenser ces limitations structurelles, car ils préservent la structure cellulaire tumorale d'origine et simulent les interactions avec les cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes pour évaluer les réponses ICI de manière spécifique au patient, reproduisant ainsi plus fidèlement les caractéristiques biologiques dans un environnement tridimensionnel plus réaliste.

Plusieurs études innovantes menées en Chine et aux États-Unis ont adopté ce nouveau modèle tumoral in vitro tridimensionnel haute fidélité. Les résultats montrent que ces modèles peuvent prédire efficacement la réponse du cancer du poumon, du cancer du côlon, du cancer du sein, du mélanome et d'autres tumeurs à l'ICI. Cela pose les bases d'une vérification et d'une standardisation plus poussées de la performance prédictive de ces modèles.