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Aujourd'hui, le Zenotevir, un médicament à petite molécule contrôlé par placebo développé par la Chine elle-même, est sur le marché. NEJM> . Cette étude, publiée après la fin de la pandémie de COVID-19 et l'entrée de l'épidémie dans une nouvelle phase épidémique normale, révèle le processus complexe de recherche clinique du médicament lancé pendant la pandémie et offre une bonne expérience pour l'approbation d'urgence en cas d'épidémie ultérieure de nouvelles maladies infectieuses.

Le spectre des maladies causées par une infection virale respiratoire est large, incluant les infections asymptomatiques, symptomatiques (cas légers à modérés sans hospitalisation), graves (nécessitant une hospitalisation) et mortelles. Il serait souhaitable que ces aspects d'observation clinique puissent être inclus dans un essai clinique visant à évaluer le bénéfice d'un médicament antiviral. Cependant, pour une souche dont la virulence diminue au cours d'une pandémie, il est essentiel de sélectionner l'objectif clinique principal et d'évaluer objectivement l'efficacité d'un médicament antiviral.

Les objectifs de recherche des médicaments antiviraux peuvent être classés en trois grandes catégories : réduction de la mortalité, amélioration des formes graves de la maladie, réduction de la durée des symptômes et prévention de l'infection. Aux différents stades de l'épidémie, les critères d'évaluation cliniques retenus varient souvent considérablement. À l'heure actuelle, aucun antiviral contre la Covid-19 ne s'est révélé efficace pour réduire la mortalité et favoriser une rémission sévère.

Concernant les médicaments antiviraux contre la COVID-19, l'association nématavir/ritonavir a été menée dans le cadre des essais cliniques EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) et EPIC-PEP (NCT05047601), respectivement. Les trois objectifs étaient de réduire la gravité de la maladie, de raccourcir la durée des symptômes et de prévenir l'infection. L'association nématavir/ritonavir n'a été démontrée que par l'essai EPIC-HR, et aucun résultat positif n'a été obtenu pour ces deux derniers critères.

Avec la transformation de la souche épidémique de COVID-19 en omicron et l'augmentation significative du taux de vaccination, l'incidence du transfert de poids dans les groupes à haut risque a considérablement diminué, et il est difficile d'obtenir des résultats positifs en adoptant un protocole d'essai similaire à EPIC-HR avec le transfert de poids comme critère d'évaluation. Par exemple, le NEJM a publié une étude comparative du VV116 par rapport au Nématavir/Ritonavir [2] montrant que le premier n'est pas plus mauvais que le second en termes de délai de rétablissement clinique durable chez les adultes atteints d'une forme légère à modérée de Covid-19 et présentant un risque de progression. Cependant, le premier essai clinique du VV116 utilisait le renversement de poids comme critère d'évaluation, et avec l'évolution rapide de l'épidémie, il était difficile d'observer le nombre attendu d'événements. Ces études suggèrent que la manière d'évaluer l'efficacité clinique d'un nouveau médicament et le critère d'évaluation principal à utiliser comme critère d'évaluation de l'efficacité sont devenus des problèmes de recherche clinique importants en cas d'évolution rapide de la maladie, en particulier la réduction rapide du taux de conversion pondérale.

L'essai EPIC-SR Nématavir/Ritonavir, qui a porté sur 14 symptômes de la COVID-19 et utilisé le délai de résolution des symptômes comme critère d'évaluation, a également donné des résultats négatifs. Trois hypothèses peuvent être avancées : 1. Les critères d'efficacité sont fiables, ce qui signifie que le nématavir est inefficace pour améliorer les symptômes cliniques de la COVID-19 ; 2. Les médicaments sont efficaces, mais les normes d'efficacité sont peu fiables ; 3. La norme d'efficacité n'est pas fiable, et le médicament est également inefficace dans cette indication.

Alors que les médicaments antiviraux innovants et indépendants contre la Covid-19 chinois passent du laboratoire aux essais cliniques, nous sommes confrontés à un problème majeur : l'absence de critères d'évaluation de l'efficacité clinique. Il est bien connu que chaque aspect clé de la conception des essais cliniques est correct et qu'il est possible de prouver l'efficacité d'un médicament. La manière d'appréhender ces résultats négatifs détermine le succès des médicaments innovants et indépendants chinois.

Si la disparition des symptômes de la Covid-19 ne constitue pas un critère d'évaluation approprié pour les médicaments anti-SARS-CoV-2, les médicaments innovants chinois indépendants ne peuvent que poursuivre leurs évaluations et alléger leur poids pour prouver leur efficacité. Cette voie de recherche et développement sera achevée une fois que la pandémie aura rapidement atteint son seuil de contamination mondial et que l'immunité collective sera progressivement établie. La fenêtre d'opportunité pour atteindre les objectifs de recherche clinique avec un poids léger comme critère d'évaluation principal se referme.

Le 18 janvier 2023, l'essai clinique de phase 2-3 sur le traitement de l'infection légère à modérée par le nouveau coronavirus par le cénotevir, mené par Cao Bin et al., a été publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Leurs recherches démontrent la pertinence de surmonter l'absence de critères d'évaluation de l'efficacité des médicaments antiviraux contre la COVID-19 dans les essais cliniques.

Cet essai clinique, enregistré sur clinicaltrials.gov le 8 août 2021 (NCT05506176), est le premier essai clinique de phase III contrôlé par placebo portant sur un médicament innovant anti-COVID-19 d'origine chinoise. Dans cet essai de phase II-III, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, les patients atteints d'une forme légère à modérée de la COVID-19 dans les 3 jours suivant l'apparition de la maladie ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit du sénotovir/ritonavir par voie orale (750 mg/100 mg) deux fois par jour, soit un placebo pendant 5 jours. Le critère principal d'efficacité était la durée de la résolution durable des 11 principaux symptômes, c'est-à-dire la récupération des symptômes pendant 2 jours sans rebond.

Cet article nous permet d'identifier un nouveau critère d'évaluation pour les « 11 symptômes principaux » de la forme légère de la maladie. Les chercheurs n'ont pas utilisé les 14 symptômes de la COVID-19 de l'essai clinique EPIC-SR, ni le transfert de poids comme critère d'évaluation principal.

Français Au total, 1208 patients ont été inclus, dont 603 ont été assignés au groupe de traitement par sénotévir et 605 au groupe de traitement par placebo. Les résultats de l'étude ont montré que parmi les patients MIT-1 qui ont reçu un traitement médicamenteux dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes, la durée de résolution des symptômes de la COVID-19 dans le groupe sénotévir était significativement plus courte que dans le groupe placebo (180,1 heures [IC à 95 %, 162,1-201,6] contre 216,0 heures [IC à 95 %, 203,4-228,1] ; différence médiane, −35,8 heures [IC à 95 %, −60,1 à −12,4] ; P = 0,006). Au cinquième jour d'inclusion, la réduction de la charge virale par rapport à la valeur initiale était plus importante dans le groupe sénotévir que dans le groupe placebo (différence moyenne [± ET] : −1,51 ± 0,14 log10 copies/ml ; IC à 95 % : −1,79 à −1,24). De plus, les résultats de l'étude pour tous les critères d'évaluation secondaires et l'analyse de population en sous-groupes suggéraient que le zénotévir pouvait réduire la durée des symptômes chez les patients atteints de la COVID-19. Ces résultats indiquent clairement que le cénotévir présente un bénéfice significatif dans cette indication.

L'intérêt majeur de cette étude réside dans l'adoption d'un nouveau critère d'évaluation de l'efficacité. La pièce jointe à l'article montre que les auteurs ont consacré un temps considérable à démontrer la fiabilité de ce critère d'efficacité, notamment la cohérence des mesures répétées de 11 symptômes principaux et son association avec 14 symptômes. Les populations vulnérables, notamment celles souffrant de pathologies sous-jacentes et les personnes obèses, bénéficient davantage de l'étude. Cela confirme la fiabilité de l'étude sous de nombreux angles et indique également que le cénotevir est passé d'une valeur scientifique à une valeur clinique. La publication des résultats de cette étude témoigne de la capacité des chercheurs chinois à résoudre avec créativité des problèmes reconnus internationalement. Avec le développement de médicaments innovants dans notre pays, nous serons inévitablement confrontés à d'autres problèmes similaires de conception d'essais cliniques, qu'il faudra résoudre à l'avenir.