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La création d'un vaccin est souvent décrite comme une tâche ingrate. Pour reprendre les mots de Bill Foege, l'un des plus grands médecins de santé publique au monde : « Personne ne vous remerciera de l'avoir sauvé d'une maladie dont il ignorait l'existence. »

Mais les médecins de santé publique affirment que le retour sur investissement est extrêmement élevé, car les vaccins préviennent les décès et les handicaps, en particulier chez les enfants. Alors pourquoi ne produisons-nous pas de vaccins contre davantage de maladies évitables par la vaccination ? La raison est que les vaccins doivent être efficaces et sûrs pour pouvoir être utilisés chez les personnes en bonne santé, ce qui rend le processus de développement de vaccins long et difficile.

Avant 2020, le délai moyen entre la conception initiale et l'homologation des vaccins était de 10 à 15 ans, le délai le plus court étant de quatre ans (vaccin contre les oreillons). Développer un vaccin contre la COVID-19 en 11 mois est donc un exploit extraordinaire, rendu possible par des années de recherche fondamentale sur de nouvelles plateformes vaccinales, notamment l'ARNm. Parmi elles, les contributions de Drew Weissman et du Dr Katalin Kariko, lauréats du prix Lasker de recherche médicale clinique 2021, sont particulièrement importantes.

Le principe des vaccins à base d'acide nucléique repose sur la loi fondamentale de Watson et Crick selon laquelle l'ADN est transcrit en ARNm, et l'ARNm est traduit en protéines. Il y a près de 30 ans, il a été démontré que l'introduction d'ADN ou d'ARNm dans une cellule ou tout autre organisme vivant exprimerait des protéines déterminées par des séquences d'acide nucléique. Peu après, le concept de vaccin à base d'acide nucléique a été validé après la démonstration que les protéines exprimées par l'ADN exogène induisaient une réponse immunitaire protectrice. Cependant, les applications concrètes des vaccins à ADN ont été limitées, d'abord en raison des préoccupations de sécurité liées à l'intégration de l'ADN dans le génome humain, puis en raison de la difficulté d'instaurer une administration efficace et à grande échelle de l'ADN dans le noyau.

En revanche, l'ARNm, bien que sensible à l'hydrolyse, semble plus facile à manipuler car il fonctionne dans le cytoplasme et n'a donc pas besoin de transporter d'acides nucléiques dans le noyau. Des décennies de recherche fondamentale menées par Weissman et Kariko, d'abord dans leur propre laboratoire, puis après l'octroi de licences à deux sociétés de biotechnologie (Moderna et BioNTech), ont permis la création d'un vaccin à ARNm. Quelle a été la clé de leur succès ?

Ils ont surmonté plusieurs obstacles. L'ARNm est reconnu par les récepteurs de reconnaissance de formes du système immunitaire inné (FIG. 1), y compris les membres de la famille des récepteurs de type Toll (TLR3 et TLR7/8, qui détectent respectivement l'ARN double brin et simple brin) et l'acide rétinoïque induit la voie de la protéine du gène I (RIG-1), qui à son tour induit l'inflammation et la mort cellulaire (RIG-1 est un récepteur de reconnaissance de formes cytoplasmiques, reconnaît l'ARN double brin court et active l'interféron de type I, activant ainsi le système immunitaire adaptatif). Ainsi, l'injection d'ARNm chez les animaux peut provoquer un choc, ce qui suggère que la quantité d'ARNm pouvant être utilisée chez l'homme pourrait être limitée afin d'éviter des effets secondaires inacceptables.

Afin d'explorer des moyens de réduire l'inflammation, Weissman et Kariko ont cherché à comprendre comment les récepteurs de reconnaissance de formes distinguent l'ARN d'origine pathogène de leur propre ARN. Ils ont observé que de nombreux ARN intracellulaires, comme les ARN ribosomiques riches, étaient fortement modifiés et ont émis l'hypothèse que ces modifications permettaient à leurs propres ARN d'échapper à la reconnaissance immunitaire.

Une avancée majeure a été réalisée lorsque Weissman et Kariko ont démontré que la modification de l'ARNm par la pseudouridine au lieu de l'ouridine réduisait l'activation immunitaire tout en conservant la capacité de coder des protéines. Cette modification augmente la production de protéines, jusqu'à 1 000 fois supérieure à celle de l'ARNm non modifié, car l'ARNm modifié échappe à la reconnaissance de la protéine kinase R (un capteur qui reconnaît l'ARN puis phosphoryle et active le facteur d'initiation de la traduction eIF-2α, bloquant ainsi la traduction des protéines). L'ARNm modifié par la pseudouridine est la base des vaccins à ARNm homologués développés par Moderna et Pfizer-Biontech.

La dernière avancée a consisté à déterminer la meilleure façon d'encapsuler l'ARNm sans hydrolyse et de le délivrer dans le cytoplasme. Plusieurs formulations d'ARNm ont été testées dans divers vaccins contre d'autres virus. En 2017, les données cliniques issues de ces essais ont démontré que l'encapsulation et la délivrance de vaccins à ARNm avec des nanoparticules lipidiques amélioraient l'immunogénicité tout en maintenant un profil de sécurité acceptable.

Des études complémentaires menées chez l'animal ont montré que les nanoparticules lipidiques ciblent les cellules présentatrices d'antigènes dans les ganglions lymphatiques drainants et favorisent la réponse en induisant l'activation de certains types de lymphocytes T auxiliaires CD4 folliculaires. Ces lymphocytes T peuvent augmenter la production d'anticorps, le nombre de plasmocytes à longue durée de vie et le degré de réponse des lymphocytes B matures. Les deux vaccins à ARNm contre la COVID-19 actuellement homologués utilisent des formulations de nanoparticules lipidiques.

Heureusement, ces avancées en recherche fondamentale ont été réalisées avant la pandémie, ce qui a permis aux entreprises pharmaceutiques de capitaliser sur leurs succès. Les vaccins à ARNm sont sûrs, efficaces et produits en masse. Plus d'un milliard de doses de vaccins à ARNm ont été administrées, et l'augmentation de la production à 2 à 4 milliards de doses en 2021 et 2022 sera essentielle à la lutte mondiale contre la COVID-19. Malheureusement, il existe d'importantes inégalités d'accès à ces outils vitaux, les vaccins à ARNm étant actuellement administrés principalement dans les pays à revenu élevé, tandis que les vaccins à ARNm sont actuellement administrés principalement dans les pays à revenu élevé. Et tant que la production de vaccins n'atteindra pas son maximum, les inégalités persisteront.

Plus généralement, l'ARNm promet une nouvelle ère en vaccinologie, nous permettant de prévenir d'autres maladies infectieuses, notamment en améliorant les vaccins contre la grippe et en développant des vaccins contre des maladies comme le paludisme, le VIH et la tuberculose, qui tuent un grand nombre de patients et sont relativement inefficaces avec les méthodes conventionnelles. Des maladies comme le cancer, auparavant considérées comme difficiles à traiter en raison de la faible probabilité de développement d'un vaccin et de la nécessité de vaccins personnalisés, peuvent désormais être envisagées pour le développement de vaccins. L'ARNm ne se limite pas aux vaccins. Les milliards de doses d'ARNm que nous avons injectées aux patients à ce jour ont prouvé leur innocuité, ouvrant la voie à d'autres thérapies à base d'ARN telles que le remplacement protéique, l'interférence ARN et l'édition génique CRISPR-Cas (groupes réguliers de courtes répétitions palindromiques intercalées et d'endonucléases Cas associées). La révolution de l'ARN ne faisait que commencer.

Les réalisations scientifiques de Weissman et Kariko ont sauvé des millions de vies, et le parcours professionnel de Kariko est émouvant, non pas parce qu'il est unique, mais parce qu'il est universel. Originaire d'un pays d'Europe de l'Est, elle a immigré aux États-Unis pour poursuivre ses rêves scientifiques, mais s'est heurtée au système de titularisation américain, à des années de financement de recherche précaire et à une rétrogradation. Elle a même accepté une baisse de salaire pour maintenir le laboratoire en activité et poursuivre ses recherches. Le parcours scientifique de Kariko a été difficile, un parcours que connaissent bien de nombreuses femmes, immigrants et minorités travaillant dans le monde universitaire. Si vous avez déjà eu la chance de rencontrer le Dr Kariko, vous constaterez qu'elle incarne l'humilité, la persévérance et la persévérance. Ce sont peut-être les épreuves de son passé qui lui permettent de garder les pieds sur terre.

Le travail acharné et les grandes réalisations de Weissman et Kariko illustrent tous les aspects de la démarche scientifique. Pas de pas, pas de kilomètres. Leur travail est long et ardu, exigeant ténacité, sagesse et vision. S'il ne faut pas oublier que de nombreuses personnes dans le monde n'ont toujours pas accès aux vaccins, ceux d'entre nous qui ont eu la chance d'être vaccinés contre la COVID-19 sont reconnaissants des bienfaits protecteurs des vaccins. Félicitations à deux chercheurs en sciences fondamentales dont les travaux exceptionnels ont permis aux vaccins à ARNm de devenir réalité. Je me joins à beaucoup d'autres pour leur exprimer mon infinie gratitude.