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La cachexie est une maladie systémique caractérisée par une perte de poids, une atrophie musculaire et adipeuse, ainsi qu'une inflammation systémique. Elle est l'une des principales complications et causes de décès chez les patients atteints de cancer. Outre le cancer, la cachexie peut être causée par diverses maladies chroniques bénignes, notamment l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, la bronchopneumopathie chronique obstructive, les maladies neurologiques, le sida et la polyarthrite rhumatoïde. On estime que l'incidence de la cachexie chez les patients atteints de cancer peut atteindre 25 à 70 %, ce qui affecte gravement la qualité de vie des patients et aggrave la toxicité liée au traitement.

Une prise en charge efficace de la cachexie est essentielle pour améliorer la qualité de vie et le pronostic des patients atteints de cancer. Cependant, malgré quelques progrès dans l'étude des mécanismes physiopathologiques de la cachexie, de nombreux médicaments développés sur la base de mécanismes possibles ne sont que partiellement efficaces, voire inefficaces. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

De nombreuses raisons expliquent l'échec des essais cliniques sur la cachexie, la principale étant peut-être le manque de compréhension approfondie du mécanisme et de l'évolution naturelle de cette maladie. Récemment, le professeur Xiao Ruiping et le chercheur Hu Xinli, du Collège des technologies du futur de l'Université de Pékin, ont publié conjointement un article dans Nature Metabolism, révélant le rôle important de la voie lactique-GPR81 dans la survenue de la cachexie cancéreuse, ouvrant ainsi une nouvelle voie pour le traitement de cette maladie. Nous résumons cet article en synthétisant des articles de Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol et d'autres revues.

La perte de poids est généralement due à une réduction de l'apport alimentaire et/ou à une augmentation de la dépense énergétique. Des études antérieures ont suggéré que ces modifications physiologiques de la cachexie tumorale sont induites par certaines cytokines sécrétées par le microenvironnement tumoral. Par exemple, des facteurs tels que le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15), la lipocaline-2 et la protéine analogue à l'insuline 3 (INSL3) peuvent inhiber la prise alimentaire en se liant aux sites régulateurs de l'appétit du système nerveux central, entraînant une anorexie chez les patients. L'IL-6, la PTHrP, l'activine A et d'autres facteurs induisent la perte de poids et l'atrophie tissulaire en activant la voie catabolique et en augmentant la dépense énergétique. À l'heure actuelle, la recherche sur le mécanisme de la cachexie s'est principalement concentrée sur ces protéines sécrétées, et peu d'études ont porté sur l'association entre les métabolites tumoraux et la cachexie. Le professeur Xiao Ruiping et le chercheur Hu Xinli ont adopté une nouvelle approche pour révéler le mécanisme important de la cachexie tumorale du point de vue des métabolites tumoraux.

Dans un premier temps, l'équipe du professeur Xiao Ruiping a analysé des milliers de métabolites dans le sang de témoins sains et de souris atteintes de cachexie pulmonaire. Elle a constaté que l'acide lactique était le métabolite le plus significativement élevé chez les souris atteintes de cachexie. Le taux sérique d'acide lactique augmentait avec la croissance tumorale et présentait une forte corrélation avec la variation de poids des souris atteintes de tumeur. Des échantillons de sérum prélevés chez des patients atteints de cancer du poumon confirment que l'acide lactique joue également un rôle clé dans la progression de la cachexie cancéreuse humaine.

Pour déterminer si des taux élevés d'acide lactique provoquent la cachexie, l'équipe de recherche a injecté de l'acide lactique dans le sang de souris saines grâce à une pompe osmotique implantée sous la peau, augmentant artificiellement les taux sériques d'acide lactique jusqu'à atteindre le niveau observé chez les souris atteintes de cachexie. Après deux semaines, les souris ont développé un phénotype typique de cachexie, tel qu'une perte de poids et une atrophie des tissus adipeux et musculaires. Ces résultats suggèrent que le remodelage adipeux induit par le lactate est similaire à celui induit par les cellules cancéreuses. Le lactate est non seulement un métabolite caractéristique de la cachexie cancéreuse, mais aussi un médiateur clé du phénotype hypercatabolique induit par le cancer.

Ils ont ensuite constaté que la suppression du récepteur du lactate GPR81 était efficace pour atténuer les manifestations de la cachexie induite par la tumeur et le lactate sérique, sans affecter les taux sériques de lactate. Étant donné que le GPR81 est fortement exprimé dans le tissu adipeux et que les modifications de ce tissu adipeux surviennent plus tôt que celles du muscle squelettique lors du développement de la cachexie, l'effet d'inactivation spécifique du GPR81 dans le tissu adipeux de souris est similaire à celui de l'inactivation systémique, améliorant la perte de poids induite par la tumeur et la consommation de graisse et de muscle squelettique. Cela suggère que le GPR81 présent dans le tissu adipeux est nécessaire au développement de la cachexie cancéreuse induite par l'acide lactique.

D'autres études ont confirmé qu'après liaison au GPR81, les molécules d'acide lactique entraînent le brunissement des graisses, la lipolyse et une augmentation de la production de chaleur systémique via la voie de signalisation Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, plutôt que la voie PKA classique.

Malgré des résultats prometteurs sur la pathogénèse de la cachexie cancéreuse, ces découvertes n'ont pas encore abouti à des traitements efficaces. Il n'existe donc actuellement aucune norme de traitement pour ces patients. Cependant, certaines sociétés, comme l'ESMO et la Société européenne de nutrition clinique et de métabolisme, ont élaboré des recommandations cliniques. Actuellement, les recommandations internationales recommandent fortement de stimuler le métabolisme et de réduire le catabolisme par des approches telles que la nutrition, l'exercice et la prise de médicaments.