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Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 80 à 85 % du nombre total de cancers du poumon, et la résection chirurgicale est le traitement radical le plus efficace du CPNPC précoce. Cependant, avec une réduction de seulement 15 % des récidives et une amélioration de 5 % de la survie à 5 ans après chimiothérapie périopératoire, il existe un besoin clinique non satisfait considérable.

L'immunothérapie périopératoire pour le CBNPC est un nouveau domaine de recherche à la mode ces dernières années, et les résultats d'un certain nombre d'essais contrôlés randomisés de phase 3 ont établi la position importante de l'immunothérapie périopératoire.

L'immunothérapie pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) opérable à un stade précoce a fait des progrès significatifs ces dernières années, et cette stratégie de traitement prolonge non seulement la survie des patients, mais améliore également leur qualité de vie, offrant un complément efficace à la chirurgie traditionnelle.

Selon le moment où l’immunothérapie est administrée, il existe trois principaux schémas d’immunothérapie dans le traitement du CBNPC opérable à un stade précoce :

1. Immunothérapie néoadjuvante seule : L’immunothérapie est réalisée avant la chirurgie afin de réduire la taille de la tumeur et de diminuer le risque de récidive. L’étude CheckMate 816 [1] a montré que l’immunothérapie associée à la chimiothérapie améliorait significativement la survie sans événement (SSE) en phase néoadjuvante par rapport à la chimiothérapie seule. De plus, l’immunothérapie néoadjuvante peut également réduire le taux de récidive tout en améliorant le taux de réponse pathologique complète (pCR) des patients, réduisant ainsi le risque de récidive postopératoire.
2. Immunothérapie périopératoire (néoadjuvante + adjuvante) : Dans ce mode, l'immunothérapie est administrée avant et après la chirurgie afin de maximiser son effet antitumoral et d'éliminer davantage les lésions résiduelles minimes après la chirurgie. L'objectif principal de ce modèle de traitement est d'améliorer la survie à long terme et les taux de guérison des patients atteints de tumeur en combinant l'immunothérapie aux stades néoadjuvant (préopératoire) et adjuvant (postopératoire). Keykeynote 671 est un représentant de ce modèle [2]. En tant que seul essai contrôlé randomisé (ECR) avec des critères d'évaluation positifs de SSE et de SG, il a évalué l'efficacité du palizumab associé à la chimiothérapie chez des patients atteints d'un CBNPC de stade II, IIIA et IIIB (N2) résécable en périopératoire. Comparé à la chimiothérapie seule, le pembrolizumab associé à la chimiothérapie a prolongé la SSE médiane de 2,5 ans et réduit le risque de progression de la maladie, de récidive ou de décès de 41 % ; KEYNOTE-671 a également été la première étude d'immunothérapie à démontrer un bénéfice en termes de survie globale (SG) dans le CBNPC résécable, avec une réduction de 28 % du risque de décès (HR, 0,72), une étape importante dans l'immunothérapie néoadjuvante et adjuvante pour le CBNPC opérable à un stade précoce.

3. Immunothérapie adjuvante seule : Dans ce mode, les patients n’ont pas reçu de traitement médicamenteux avant l’intervention chirurgicale, et des immunomédicaments ont été utilisés après l’intervention pour prévenir la récidive des tumeurs résiduelles, ce qui convient aux patients présentant un risque élevé de récidive. L’étude IMpower010 a évalué l’efficacité de l’attilizumab adjuvant postopératoire par rapport à un traitement de soutien optimal chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IB à IIIA (7e édition de l’AJCC) complètement réséqué [3]. Les résultats ont montré que le traitement adjuvant par l’attilizumab prolongeait significativement la survie sans maladie (SSM) chez les patients PD-L1 positifs aux stades ⅱ à ⅢA. De plus, l’étude KEYNOTE-091/PEARLS a évalué l’effet du pembrolizumab en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IB à IIIA complètement réséqué [4]. L'efficacité du pabolizumab a été significativement prolongée dans la population globale (HR : 0,76), avec une survie sans maladie médiane (DFS) de 53,6 mois dans le groupe pabolizumab et de 42 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients présentant un score de proportion tumorale (TPS) PD-L1 ≥ 50 %, bien que la DFS ait été prolongée dans le groupe pabolizumab, la différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative en raison de la taille relativement réduite de l'échantillon, et un suivi plus long était nécessaire pour confirmer cette différence.

Selon que l'immunothérapie est associée à d'autres médicaments ou mesures thérapeutiques et selon le mode de combinaison, le programme d'immunothérapie néoadjuvante et d'immunothérapie adjuvante peut être divisé selon les trois modes principaux suivants :

1. Immunothérapie unique : ce type de thérapie comprend des études telles que LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] et ANVIL [7], caractérisées par l'utilisation de médicaments d'immunothérapie unique comme (nouvelle) thérapie adjuvante.
2. Association d'immunothérapie et de chimiothérapie : Parmi ces études figurent KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] et IMpower030 [12]. Ces études ont examiné les effets de l'association d'immunothérapie et de chimiothérapie en période périopératoire.
3. Combinaison d'immunothérapie avec d'autres modes de traitement : (1) Combinaison avec d'autres immunomédicaments : Par exemple, l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) a été combiné dans le test NEOSTAR [13], l'anticorps du gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3) a été combiné dans le test NEO-Predict-Lung [14], et les structures d'immunoglobuline des lymphocytes T et d'ITIM ont été combinées dans le test SKYSCRAPER 15. Des études telles que la combinaison d'anticorps TIGIT [15] ont amélioré l'effet antitumoral grâce à la combinaison de médicaments immunitaires. (2) Combiné à la radiothérapie : par exemple, le duvaliumab associé à la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) est conçu pour améliorer l'effet thérapeutique du CPNPC précoce [16] ; (3) Combinaison avec des médicaments anti-angiogéniques : Par exemple, l'étude EAST ENERGY [17] a exploré l'effet synergique du ramumab associé à l'immunothérapie. L'exploration de multiples modes d'immunothérapie montre que le mécanisme d'application de l'immunothérapie en période périopératoire n'est pas encore totalement élucidé. Bien que l'immunothérapie seule ait montré des résultats positifs en traitement périopératoire, en associant chimiothérapie, radiothérapie, traitement antiangiogénique et autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que CTLA-4, LAG-3 et TIGIT, les chercheurs espèrent améliorer encore son efficacité.

Il n'y a toujours pas de conclusion sur le mode optimal d'immunothérapie pour le CBNPC précoce opérable, en particulier si l'immunothérapie périopératoire est comparée à l'immunothérapie néoadjuvante seule, et si une immunothérapie adjuvante supplémentaire peut apporter des effets supplémentaires significatifs, il y a toujours un manque de résultats d'essais comparatifs directs.
Forde et al. ont utilisé une analyse exploratoire pondérée par le score de propension pour simuler l'effet des essais contrôlés randomisés et ont ajusté les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie parmi les différentes populations étudiées afin de réduire l'effet de confusion de ces facteurs, rendant ainsi les résultats de CheckMate 816 [1] et CheckMate 77T [8] plus comparables. La durée médiane de suivi était respectivement de 29,5 mois (CheckMate 816) et de 33,3 mois (CheckMate 77T), ce qui a permis d'observer la survie sans échec (EFS) et d'autres mesures clés de l'efficacité.
Français Dans l'analyse pondérée, le HR de la SSE était de 0,61 (IC à 95 %, 0,39 à 0,97), suggérant un risque de récidive ou de décès inférieur de 39 % dans le groupe de chimiothérapie combinée au nabuliumab périopératoire (mode CheckMate 77T) par rapport au groupe de chimiothérapie combinée au nabuliumab néoadjuvant (CheckMate 816). Le groupe nébuliuzumab périopératoire plus chimiothérapie a montré un bénéfice modeste chez tous les patients au stade initial, et l'effet était plus prononcé chez les patients avec moins de 1 % d'expression tumorale de PD-L1 (réduction de 49 % du risque de récidive ou de décès). De plus, pour les patients n'ayant pas obtenu de pCR, le groupe de chimiothérapie combinée au nabuliumab périopératoire a montré un bénéfice supérieur en termes de SSE (réduction de 35 % du risque de récidive ou de décès) par rapport au groupe de chimiothérapie combinée au nabuliumab néoadjuvant. Ces résultats suggèrent que le modèle d’immunothérapie périopératoire est plus bénéfique que le modèle d’immunothérapie néoadjuvante seul, en particulier chez les patients présentant une faible expression de PD-L1 et des restes tumoraux après le traitement initial.
Cependant, certaines comparaisons indirectes (telles que les méta-analyses) n'ont montré aucune différence significative de survie entre l'immunothérapie néoadjuvante et l'immunothérapie périopératoire [18]. Une méta-analyse basée sur les données individuelles des patients a révélé que l'immunothérapie périopératoire et l'immunothérapie néoadjuvante avaient des résultats similaires sur la survie sans événement évitable dans les sous-groupes pCR et non-PCR chez les patients atteints d'un CBNPC opérable à un stade précoce [19]. De plus, la contribution de la phase d'immunothérapie adjuvante, en particulier après que les patients ont obtenu une pCR, reste un point controversé en clinique.
Français Récemment, le Comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a discuté de cette question, soulignant que le rôle spécifique de l'immunothérapie adjuvante n'est pas encore clair [20]. Il a été discuté que : (1) Il est difficile de distinguer les effets de chaque étape du traitement : comme le programme périopératoire se compose de deux phases, néoadjuvante et adjuvante, il est difficile de déterminer la contribution individuelle de chaque phase à l'effet global, ce qui rend difficile de déterminer quelle phase est la plus critique, ou si les deux phases doivent être réalisées simultanément ; (2) La possibilité de surtraitement : si l'immunothérapie est impliquée dans les deux phases de traitement, elle peut entraîner un surtraitement des patients et augmenter le risque d'effets secondaires ; (3) Augmentation de la charge de traitement : Un traitement supplémentaire dans la phase de traitement adjuvant peut entraîner une charge de traitement plus élevée pour les patients, surtout s'il existe une incertitude quant à sa contribution à l'efficacité globale. En réponse au débat ci-dessus, afin de tirer une conclusion claire, des essais contrôlés randomisés plus rigoureusement conçus sont nécessaires pour une vérification plus approfondie à l'avenir.