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La réponse médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également connue sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induite par les médicaments, est une réaction indésirable cutanée grave à médiation par les lymphocytes T caractérisée par une éruption cutanée, de la fièvre, une atteinte des organes internes et des symptômes systémiques après une utilisation prolongée de certains médicaments.
Le DRESS survient chez environ 1 patient sur 1 000 à 1 patient sur 10 000 sous traitement, selon le type de médicament inducteur. La majorité des cas de DRESS ont été causés par cinq médicaments, par ordre décroissant d'incidence : l'allopurinol, la vancomycine, la lamotrigine, la carbamazépine et le triméthopridine-sulfaméthoxazole. Bien que le DRESS soit relativement rare, il représente jusqu'à 23 % des réactions cutanées médicamenteuses chez les patients hospitalisés. Les symptômes prodromiques du DRESS (réponse médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) incluent fièvre, malaise général, maux de gorge, difficultés à avaler, démangeaisons, brûlures cutanées, ou une combinaison de ces symptômes. Après ce stade, les patients développent souvent une éruption cutanée de type rougeole qui débute sur le torse et le visage et s'étend progressivement, recouvrant finalement plus de 50 % de la peau du corps. L'œdème facial est l'une des caractéristiques du DRESS et peut aggraver ou entraîner un nouveau pli oblique du lobe de l'oreille, ce qui permet de distinguer le DRESS d'une éruption cutanée médicamenteuse non compliquée de type rougeole.

Les patients atteints du syndrome DRESS peuvent présenter diverses lésions, notamment de l'urticaire, de l'eczéma, des lésions lichénoïdes, une dermatite exfoliative, un érythème, des lésions en forme de cible, du purpura, des cloques, des pustules ou une combinaison de ces lésions. Plusieurs lésions cutanées peuvent être présentes simultanément chez un même patient ou évoluer avec l'évolution de la maladie. Chez les patients à la peau foncée, l'érythème précoce peut passer inaperçu ; il doit donc être examiné attentivement sous un bon éclairage. Les pustules sont fréquentes sur le visage, le cou et le thorax.

Dans une étude prospective et validée du Registre européen des effets indésirables cutanés graves (Registre RegiSCAR), 56 % des patients atteints de DRESS ont développé une inflammation et une érosion légères des muqueuses, dont 15 % présentaient une inflammation des muqueuses touchant plusieurs sites, le plus souvent l'oropharynx. Dans l'étude RegiSCAR, la majorité des patients atteints de DRESS présentaient une hypertrophie ganglionnaire systémique, et chez certains patients, cette hypertrophie est même antérieure aux symptômes cutanés. L'éruption cutanée dure généralement plus de deux semaines et sa convalescence est plus longue, la desquamation superficielle étant la principale manifestation. De plus, bien que cela soit extrêmement rare, un petit nombre de patients atteints de DRESS peuvent ne pas s'accompagner d'éruption cutanée ni d'éosinophilie.

Les lésions systémiques du DRESS touchent généralement les systèmes sanguin, hépatique, rénal, pulmonaire et cardiaque, mais presque tous les systèmes organiques (y compris les systèmes endocrinien, gastro-intestinal, neurologique, oculaire et rhumatismal) peuvent être atteints. Dans l'étude RegiSCAR, 36 % des patients présentaient une atteinte d'au moins un organe extracutané, et 56 % deux organes ou plus. La lymphocytose atypique est l'anomalie hématologique la plus fréquente et la plus précoce, tandis que l'éosinophilie survient généralement aux stades avancés de la maladie et peut persister.
Après la peau, le foie est l'organe solide le plus fréquemment touché. Une élévation des enzymes hépatiques peut survenir avant l'apparition de l'éruption cutanée, généralement à un degré plus léger, mais peut parfois atteindre jusqu'à dix fois la limite supérieure de la normale. Le type d'atteinte hépatique le plus fréquent est la cholestase, suivie de la cholestase mixte et des lésions hépatocellulaires. Dans de rares cas, une insuffisance hépatique aiguë peut être suffisamment grave pour nécessiter une transplantation hépatique. En cas de DRESS avec dysfonctionnement hépatique, la classe de médicaments pathogènes la plus fréquente est celle des antibiotiques. Une revue systématique a analysé 71 patients (67 adultes et 4 enfants) présentant des séquelles rénales liées au DRESS. Bien que la plupart des patients présentent des lésions hépatiques concomitantes, un patient sur cinq ne présente qu'une atteinte rénale isolée. Les antibiotiques étaient les médicaments les plus fréquemment associés aux lésions rénales chez les patients atteints de DRESS, la vancomycine étant responsable de 13 % des lésions rénales, suivie de l'allopurinol et des anticonvulsivants. L'atteinte rénale aiguë était caractérisée par une augmentation de la créatinine sérique ou une diminution du débit de filtration glomérulaire, et certains cas étaient accompagnés d'une protéinurie, d'une oligurie, d'une hématurie ou des trois. De plus, il peut n'y avoir qu'une hématurie ou une protéinurie isolée, voire une absence d'urine. 30 % des patients atteints (21/71) ont reçu un traitement de suppléance rénale, et si de nombreux patients ont recouvré leur fonction rénale, on ignore s'il y a eu des séquelles à long terme. Une atteinte pulmonaire, caractérisée par un essoufflement, une toux sèche, ou les deux, a été rapportée chez 32 % des patients atteints de DRESS. Les anomalies pulmonaires les plus fréquentes à l'imagerie comprenaient une infiltration interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et un épanchement pleural. Les complications incluent une pneumopathie interstitielle aiguë, une pneumopathie interstitielle lymphocytaire et une pleurésie. Le DRESS pulmonaire étant souvent confondu avec une pneumonie, son diagnostic requiert une grande vigilance. Presque tous les cas d'atteinte pulmonaire s'accompagnent d'une dysfonction d'autres organes solides. Dans une autre revue systématique, jusqu'à 21 % des patients atteints de DRESS présentaient une myocardite. La myocardite peut survenir plusieurs mois après la disparition des autres symptômes du DRESS, voire persister. Les types de myocardite varient de la myocardite aiguë à éosinophiles (rémission avec un traitement immunosuppresseur à court terme) à la myocardite aiguë à éosinophiles nécrosante (mortalité supérieure à 50 % et survie médiane de seulement 3 à 4 jours). Les patients atteints de myocardite présentent souvent une dyspnée, des douleurs thoraciques, une tachycardie et une hypotension, accompagnées d'une élévation des enzymes myocardiques, de modifications de l'électrocardiogramme et d'anomalies échocardiographiques (telles qu'un épanchement péricardique, une dysfonction systolique, une hypertrophie du septum ventriculaire et une insuffisance biventriculaire). L'imagerie par résonance magnétique cardiaque peut révéler des lésions endométriales, mais un diagnostic définitif nécessite généralement une biopsie endométriale. L'atteinte pulmonaire et myocardique est moins fréquente dans le DRESS, et la minocycline est l'un des agents inducteurs les plus courants.

Le système de notation européen RegiSCAR a été validé et est largement utilisé pour le diagnostic du syndrome DRESS (tableau 2). Ce système repose sur sept caractéristiques : une température corporelle supérieure à 38,5 °C ; une hypertrophie ganglionnaire à au moins deux endroits ; une éosinophilie ; une lymphocytose atypique ; une éruption cutanée (couvrant plus de 50 % de la surface corporelle, présentant des manifestations morphologiques caractéristiques ou des signes histologiques compatibles avec une hypersensibilité médicamenteuse) ; une atteinte des organes extracutanés ; et une rémission prolongée (plus de 15 jours).
Le score varie de −4 à 9, et la certitude diagnostique peut être divisée en quatre niveaux : un score inférieur à 2 indique l'absence de maladie, entre 2 et 3 indique une maladie probable, entre 4 et 5 indique une maladie très probable et supérieur à 5 indique un diagnostic de DRESS. Le score RegiSCAR est particulièrement utile pour la validation rétrospective des cas possibles, car les patients peuvent ne pas avoir pleinement satisfait à tous les critères diagnostiques au début de la maladie ou n'avoir pas bénéficié d'une évaluation complète associée au score.

Le DRESS doit être distingué des autres effets indésirables cutanés graves, notamment le SSJ et les affections apparentées, la nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'impétigo exfoliant aigu généralisé (PEAG) (Figure 1B). La période d'incubation du DRESS est généralement plus longue que celle des autres effets indésirables cutanés graves. Le SSJ et la NET se développent rapidement et disparaissent généralement spontanément en 3 à 4 semaines, tandis que les symptômes du DRESS ont tendance à être plus persistants. Bien que l'atteinte muqueuse chez les patients atteints de DRESS doive être distinguée du SSJ ou de la NET, les lésions de la muqueuse buccale du DRESS sont généralement légères et moins hémorragiques. Un œdème cutané marqué, caractéristique du DRESS, peut entraîner des cloques secondaires catatoniques et une érosion, tandis que le SSJ et la NET se caractérisent par une exfoliation épidermique complète avec tension latérale, souvent associée au signe de Nikolsky. En revanche, l'PEAG apparaît généralement quelques heures à quelques jours après l'exposition au médicament et disparaît rapidement en 1 à 2 semaines. L'éruption cutanée de l'AGEP est courbée et composée de pustules généralisées qui ne se limitent pas aux follicules pileux, ce qui est quelque peu différent des caractéristiques du DRESS.
Une étude prospective a montré que 6,8 % des patients atteints de DRESS présentaient à la fois des caractéristiques du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de la nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de l'âge inflammatoire œsophagien (AGEP), dont 2,5 % présentaient des effets indésirables cutanés sévères se chevauchant. L'utilisation des critères de validation RegiSCAR permet d'identifier précisément ces pathologies.
De plus, les éruptions cutanées médicamenteuses courantes de type rougeole apparaissent généralement une à deux semaines après l'exposition au médicament (la réexposition est plus rapide), mais contrairement au syndrome DRESS, ces éruptions ne s'accompagnent généralement pas d'élévation des transaminases, d'augmentation de l'éosinophilie ni d'allongement du temps de récupération. Le syndrome DRESS doit également être distingué d'autres pathologies, notamment la lymphohistiocytose hémophagocytaire, le lymphome T immunoblastique vasculaire et la réaction aiguë du greffon contre l'hôte.

Il n'existe pas de consensus d'experts ni de recommandations concernant le traitement du DRESS. Les recommandations thérapeutiques existantes reposent sur des données observationnelles et des avis d'experts. Par ailleurs, les études comparatives pour orienter le traitement font défaut, de sorte que les approches thérapeutiques ne sont pas uniformes.
Traitement médicamenteux clair contre les maladies
La première étape, et la plus cruciale, du DRESS consiste à identifier et à interrompre le médicament le plus susceptible d'être à l'origine du syndrome DRESS. L'élaboration de dossiers médicamenteux détaillés pour les patients peut faciliter ce processus. Grâce à ces dossiers, les cliniciens peuvent documenter systématiquement tous les médicaments potentiellement responsables de la maladie et analyser la relation temporelle entre l'exposition au médicament et les éruptions cutanées, l'éosinophilie et l'atteinte organique. Grâce à ces informations, les médecins peuvent identifier le médicament le plus susceptible de déclencher le syndrome DRESS et l'arrêter à temps. De plus, les cliniciens peuvent également se référer aux algorithmes utilisés pour déterminer la causalité médicamenteuse d'autres effets indésirables cutanés graves.

Médicaments – glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes systémiques constituent le principal moyen d'induire une rémission du DRESS et de traiter les récidives. Bien que la dose initiale conventionnelle soit de 0,5 à 1 mg/j/kg par jour (mesurée en équivalent prednisone), on manque d'essais cliniques évaluant l'efficacité des corticoïdes dans le traitement du DRESS, ainsi que d'études portant sur différentes posologies et différents schémas thérapeutiques. La dose de glucocorticoïdes ne doit pas être réduite arbitrairement avant l'observation d'améliorations cliniques nettes, telles qu'une réduction des éruptions cutanées, une éosinophile pénien et la restauration de la fonction organique. Pour réduire le risque de récidive, il est recommandé de réduire progressivement la dose de glucocorticoïdes sur 6 à 12 semaines. Si la dose standard est inefficace, une corticothérapie de choc, à raison de 250 mg par jour (ou équivalent) pendant 3 jours, peut être envisagée, suivie d'une réduction progressive.
Chez les patients atteints d'un DRESS léger, des corticoïdes topiques hautement efficaces peuvent constituer une option thérapeutique efficace. Par exemple, Uhara et al. ont rapporté que 10 patients atteints de DRESS se sont rétablis sans glucocorticoïdes systémiques. Cependant, comme on ne sait pas clairement quels patients peuvent éviter sans risque un traitement systémique, le recours généralisé aux traitements topiques n'est pas recommandé comme alternative.

Éviter la thérapie aux glucocorticoïdes et la thérapie ciblée
Chez les patients atteints de DRESS, en particulier ceux présentant un risque élevé de complications (telles que des infections) liées à l'utilisation de fortes doses de corticoïdes, des traitements d'éviction des corticoïdes peuvent être envisagés. Bien que l'efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ait été rapportée dans certains cas, une étude ouverte a montré que ce traitement présente un risque élevé d'effets indésirables, notamment thromboemboliques, ce qui conduit de nombreux patients à recourir à une corticothérapie systémique. L'efficacité potentielle des IgIV pourrait être liée à leur effet de clairance des anticorps, qui contribue à inhiber l'infection virale ou sa réactivation. Cependant, en raison des fortes doses d'IgIV, elles pourraient ne pas convenir aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique.
D'autres options thérapeutiques incluent le mycophénolate, la ciclosporine et le cyclophosphamide. En inhibant l'activation des lymphocytes T, la ciclosporine bloque la transcription génique de cytokines telles que l'interleukine-5, réduisant ainsi le recrutement des éosinophiles et l'activation des lymphocytes T spécifiques du médicament. Une étude portant sur cinq patients traités par ciclosporine et 21 patients traités par glucocorticoïdes systémiques a montré que l'utilisation de la ciclosporine était associée à une progression plus lente de la maladie, à une amélioration des paramètres cliniques et biologiques et à une hospitalisation plus courte. Cependant, la ciclosporine n'est actuellement pas considérée comme un traitement de première intention du DRESS. L'azathioprine et le mycophénolate sont principalement utilisés en traitement d'entretien plutôt qu'en traitement d'induction.
Des anticorps monoclonaux ont été utilisés pour traiter le DRESS. Parmi ceux-ci, on trouve le mépolizumab, le ralizumab et le bénazumab, qui bloquent l'interleukine-5 et son axe récepteur, les inhibiteurs de Janus kinase (comme le tofacitinib) et les anticorps monoclonaux anti-CD20 (comme le rituximab). Parmi ces traitements, les anti-interleukine-5 sont considérés comme le traitement d'induction le plus accessible, le plus efficace et le plus sûr. Le mécanisme d'efficacité pourrait être lié à l'élévation précoce du taux d'interleukine-5 dans le DRESS, généralement induite par les lymphocytes T spécifiques du médicament. L'interleukine-5 est le principal régulateur des éosinophiles et est responsable de leur croissance, de leur différenciation, de leur recrutement, de leur activation et de leur survie. Les anti-interleukine-5 sont couramment utilisés pour traiter les patients qui présentent encore une éosinophilie ou un dysfonctionnement organique après l'administration de glucocorticoïdes systémiques.

Durée du traitement
Le traitement du DRESS doit être hautement personnalisé et adapté de manière dynamique à l'évolution de la maladie et à la réponse au traitement. Les patients atteints de DRESS nécessitent généralement une hospitalisation, et environ un quart d'entre eux nécessitent une prise en charge en soins intensifs. Durant l'hospitalisation, les symptômes du patient sont évalués quotidiennement, un examen clinique complet est réalisé et des paramètres biologiques sont régulièrement surveillés afin d'évaluer l'atteinte organique et l'évolution des éosinophiles.
Après la sortie, un suivi hebdomadaire reste nécessaire pour surveiller l'évolution de l'état et ajuster le plan de traitement en temps opportun. Une rechute peut survenir spontanément lors de la diminution de la dose de glucocorticoïdes ou après une rémission, et peut se manifester par un symptôme isolé ou une lésion organique locale. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance complète et à long terme.