De nos jours, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la principale cause de maladie hépatique chronique en Chine, voire dans le monde. Le spectre de la maladie comprend la stéatohépatite hépatique simple, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les formes associées de cirrhose et de cancer du foie. La NASH se caractérise par une accumulation excessive de graisse dans les hépatocytes, ainsi que par des lésions cellulaires et une inflammation induites, avec ou sans fibrose hépatique. La sévérité de la fibrose hépatique chez les patients atteints de NASH est étroitement associée à un mauvais pronostic hépatique (cirrhose et ses complications, et carcinome hépatocellulaire), à des événements cardiovasculaires, à des tumeurs malignes extrahépatiques et à la mort toutes causes confondues. La NASH peut nuire à la qualité de vie des patients ; cependant, aucun médicament ni traitement n'a été approuvé pour traiter la NASH.
Une étude récente (ENLIVEN) publiée dans le New England Journal of Medicine (NEJM) a montré que la pégozafermine améliorait à la fois la fibrose hépatique et l'inflammation hépatique chez les patients atteints de NASH non cirrhotique confirmée par biopsie.
L'essai clinique de phase 2b multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené par le professeur Rohit Loomba et son équipe clinique à la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego, a inclus 222 patients atteints de NASH de stade F2-3 confirmée par biopsie entre le 28 septembre 2021 et le 15 août 2022. Ils ont été randomisés pour recevoir de la pégozafermine (injection sous-cutanée, 15 mg ou 30 mg une fois par semaine, ou 44 mg une fois toutes les deux semaines) ou un placebo (une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines). Les critères d'évaluation principaux comprenaient une amélioration de la fibrose ≥ stade 1 et l'absence de progression de la NASH. La NASH s'est résolue sans progression fibrotique. L'étude a également mené une évaluation de la sécurité.
Après 24 semaines de traitement, la proportion de patients présentant une amélioration de la fibrose ≥ stade 1 sans aggravation de la NASH, ainsi que la proportion de patients présentant une régression de la NASH sans aggravation de la fibrose, étaient significativement plus élevées dans les trois groupes de dose de pégozafermine que dans le groupe placebo. Les différences étaient plus significatives chez les patients traités par 44 mg toutes les deux semaines ou 30 mg une fois par semaine. En termes de tolérance, la pégozafermine était similaire au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents associés au traitement par pégozafermine étaient les nausées, la diarrhée et l'érythème au point d'injection. Dans cet essai de phase 2b, les résultats préliminaires suggèrent que le traitement par pégozafermine améliore la fibrose hépatique.
La pégozafermine, utilisée dans cette étude, est un analogue glycolé à action prolongée du facteur de croissance des fibroblastes humains 21 (FGF21). Le FGF21 est une hormone métabolique endogène sécrétée par le foie, qui joue un rôle dans la régulation du métabolisme des lipides et du glucose. Des études antérieures ont montré que le FGF21 a des effets thérapeutiques sur les patients atteints de NASH en augmentant la sensibilité hépatique à l'insuline, en stimulant l'oxydation des acides gras et en inhibant la lipogenèse. Cependant, la courte demi-vie du FGF21 naturel (environ 2 heures) limite son utilisation dans le traitement clinique de la NASH. La pégozafermine utilise la technologie de pégylation glycosylée pour prolonger la demi-vie du FGF21 naturel et optimiser son activité biologique.
En plus des résultats positifs de cet essai clinique de phase 2b, une autre étude récente publiée dans Nature Medicine (ENTRIGUE) a montré que la pégozafermine réduisait également de manière significative les triglycérides, le cholestérol non HDL, l'apolipoprotéine B et la stéatose hépatique chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère, ce qui peut avoir un impact positif sur la réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de NASH.
Ces études suggèrent que la pégozafermine, en tant qu'hormone métabolique endogène, peut apporter de multiples bénéfices métaboliques aux patients atteints de NASH, d'autant plus que la NASH pourrait être rebaptisée « stéatose hépatique métaboliquement associée » à l'avenir. Ces résultats en font un médicament potentiel très important pour le traitement de la NASH. Parallèlement, ces résultats positifs étayeront la pégozafermine dans le cadre d'essais cliniques de phase 3.
Bien que le traitement bihebdomadaire par 44 mg ou hebdomadaire par 30 mg de pégozafermine ait atteint le critère d'évaluation histologique principal de l'essai, la durée du traitement dans cette étude n'était que de 24 semaines et le taux d'observance dans le groupe placebo n'était que de 7 %, ce qui était significativement inférieur aux résultats des précédentes études cliniques d'une durée de 48 semaines. Les différences et la sécurité sont-elles identiques ? Compte tenu de l'hétérogénéité de la NASH, des essais cliniques multicentriques internationaux de plus grande envergure sont nécessaires à l'avenir pour inclure des populations de patients plus larges et prolonger la durée du traitement afin de mieux évaluer l'efficacité et la sécurité du médicament.
Date de publication : 16 septembre 2023