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La cachexie est une maladie systémique caractérisée par une perte de poids, une atrophie musculaire et adipeuse, ainsi qu'une inflammation systémique. La cachexie est l'une des principales complications et causes de décès chez les patients atteints de cancer. On estime que son incidence peut atteindre 25 à 70 % chez les patients atteints de cancer, et qu'environ 9 millions de personnes dans le monde en souffrent chaque année, dont 80 % décèdent dans l'année suivant le diagnostic. De plus, la cachexie affecte significativement la qualité de vie des patients et aggrave la toxicité liée aux traitements.

Une prise en charge efficace de la cachexie est essentielle pour améliorer la qualité de vie et le pronostic des patients atteints de cancer. Cependant, malgré quelques progrès dans l'étude des mécanismes physiopathologiques de la cachexie, de nombreux médicaments développés sur la base de mécanismes possibles ne sont que partiellement efficaces, voire inefficaces. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

La cachexie (syndrome de dépérissement) est très fréquente chez les patients atteints de nombreux types de cancer. Elle entraîne souvent une perte de poids, une atrophie musculaire, une diminution de la qualité de vie, une altération fonctionnelle et une survie raccourcie. Selon les normes internationales, ce syndrome multifactoriel est défini par un indice de masse corporelle (IMC, poids [kg] divisé par la taille [m] au carré) inférieur à 20 ou, chez les patients atteints de sarcopénie, une perte de poids de plus de 5 % en six mois, ou de plus de 2 %. Actuellement, aucun médicament n'a été approuvé aux États-Unis et en Europe spécifiquement pour le traitement de la cachexie cancéreuse, ce qui limite les options thérapeutiques.
Les recommandations récentes recommandant l'olanzapine à faible dose pour améliorer l'appétit et le poids chez les patients atteints d'un cancer avancé s'appuient en grande partie sur les résultats d'une étude monocentrique. De plus, l'utilisation à court terme d'analogues de la progestérone ou de glucocorticoïdes peut conférer des bénéfices limités, mais présente un risque d'effets secondaires indésirables (tels que l'utilisation de progestérone associée à des événements thromboemboliques). Les essais cliniques portant sur d'autres médicaments n'ont pas démontré une efficacité suffisante pour obtenir une autorisation réglementaire. Bien que l'anamorine (une version orale des peptides libérant l'hormone de croissance) ait été approuvée au Japon pour le traitement de la cachexie cancéreuse, ce médicament n'a augmenté que partiellement la composition corporelle, n'a pas amélioré la force de préhension et n'a finalement pas été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Il existe un besoin urgent de traitements sûrs, efficaces et ciblés pour la cachexie cancéreuse.
Le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF-15) est une cytokine induite par le stress qui se lie à la protéine GFRAL (récepteur alpha-like protein) de la famille des facteurs neurotrophiques dérivés de la glie dans la partie postérieure du cerveau. La voie GDF-15-GFRAL a été identifiée comme un régulateur majeur de l'anorexie et de la régulation pondérale, et joue un rôle dans la pathogenèse de la cachexie. Dans les modèles animaux, le GDF-15 peut induire une cachexie, et son inhibition peut atténuer ce symptôme. De plus, des taux élevés de GDF-15 chez les patients cancéreux sont associés à une diminution du poids corporel et de la masse musculaire squelettique, à une diminution de la force et à une survie raccourcie, soulignant l'intérêt du GDF-15 comme cible thérapeutique potentielle.
Le ponsegromab (PF-06946860) est un anticorps monoclonal humanisé hautement sélectif capable de se lier au GDF-15 circulant, inhibant ainsi son interaction avec le récepteur GFRAL. Dans un petit essai ouvert de phase 1b, 10 patients atteints de cachexie cancéreuse et présentant des taux élevés de GDF-15 circulant ont été traités par ponsegromab. Ils ont constaté une amélioration de leur poids, de leur appétit et de leur activité physique, tandis que les taux sériques de GDF-15 étaient inhibés et les effets indésirables étaient faibles. Sur cette base, nous avons mené un essai clinique de phase 2 visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du ponsegromab chez les patients atteints de cachexie cancéreuse présentant des taux élevés de GDF-15 circulant, comparativement à un placebo, afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle le GDF-15 est la principale pathogénèse de la maladie.
L'étude incluait des patients adultes atteints de cachexie associée au cancer (cancer du poumon non à petites cellules, cancer du pancréas ou cancer colorectal) avec un taux sérique de GDF-15 d'au moins 1 500 pg/ml, un score de condition physique de l'Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤ 3 et une espérance de vie d'au moins 4 mois.
Les patients inclus ont été randomisés pour recevoir 3 doses de ponsegromab 100 mg, 200 mg ou 400 mg, ou un placebo, par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines selon un ratio de 1:1:1. Le critère d'évaluation principal était la variation du poids corporel par rapport à la valeur initiale à 12 semaines. Le critère d'évaluation secondaire clé était la variation par rapport à la valeur initiale du score FAACT-ACS (anorexie cachexie sub-scale), une évaluation de la fonction thérapeutique de l'anorexie cachexie. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient les scores du journal des symptômes de la cachexie associée au cancer, les variations initiales de l'activité physique et les paramètres de la marche mesurés à l'aide d'appareils de santé numériques portables. La durée minimale de port est spécifiée à l'avance. L'évaluation de la sécurité comprenait le nombre d'événements indésirables pendant le traitement, les résultats des analyses de laboratoire, les signes vitaux et les électrocardiogrammes. Les critères d'évaluation exploratoires comprenaient les variations initiales de l'indice de masse musculaire squelettique lombaire (surface musculaire squelettique divisée par la taille au carré) associées à la masse musculaire squelettique systémique.

Au total, 187 patients ont été randomisés pour recevoir du ponsegromab 100 mg (46 patients), 200 mg (46 patients), 400 mg (50 patients) ou un placebo (45 patients). Soixante-quatorze patients (40 %) souffraient d'un cancer du poumon non à petites cellules, 59 patients (32 %) d'un cancer du pancréas et 54 patients (29 %) d'un cancer colorectal.
Les différences entre les groupes 100 mg, 200 mg et 400 mg et le placebo étaient respectivement de 1,22 kg, 1,92 kg et 2,81 kg.

La figure présente le critère d'évaluation principal (variation du poids corporel entre le début et la fin de l'étude) chez les patients atteints de cachexie cancéreuse dans les groupes ponsegromab et placebo. Après ajustement pour le risque concurrent de décès et d'autres événements concomitants, tels que l'interruption du traitement, le critère d'évaluation principal a été analysé par un modèle Emax stratifié à partir des résultats à la semaine 12 d'une analyse longitudinale conjointe bayésienne (à gauche). Les critères d'évaluation principaux ont également été analysés de manière similaire, en utilisant des cibles estimées pour le traitement réel, où les observations après tous les événements concomitants ont été tronquées (figure de droite). Intervalles de confiance (indiqués dans l'article)

L'effet de 400 mg de ponsegromab sur le poids corporel était cohérent dans les principaux sous-groupes prédéfinis, notamment le type de cancer, le quartile du taux sérique de GDF-15, l'exposition à la chimiothérapie à base de platine, l'IMC et l'inflammation systémique initiale. La variation pondérale était cohérente avec l'inhibition du GDF-15 à 12 semaines.

La sélection des sous-groupes clés s'est appuyée sur une analyse longitudinale conjointe bayésienne post-hoc, réalisée après ajustement du risque compétitif de décès en fonction de la cible estimée de la stratégie thérapeutique. Les intervalles de confiance ne doivent pas se substituer aux tests d'hypothèses sans ajustements multiples. L'IMC représente l'indice de masse corporelle, la CRP la protéine C-réactive et le GDF-15 le facteur de différenciation de croissance 15.
Au départ, une proportion plus élevée de patients du groupe ponsegromab 200 mg n'a signalé aucune diminution de l'appétit. Comparativement au placebo, les patients des groupes ponsegromab 100 mg et 400 mg ont signalé une amélioration de l'appétit à 12 semaines par rapport au départ, avec une augmentation des scores FAACT-ACS de 4,12 et 4,5077, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée entre les scores FAACT-ACS du groupe 200 mg et du groupe placebo.
En raison des exigences de durée de port prédéfinies et de problèmes liés à l'appareil, 59 et 68 patients ont respectivement fourni des données sur l'évolution de leur activité physique et de leurs paramètres de marche par rapport à l'inclusion. Parmi ces patients, comparativement au groupe placebo, les patients du groupe 400 mg ont présenté une augmentation de leur activité globale à 12 semaines, avec une augmentation de 72 minutes d'activité physique non sédentaire par jour. De plus, le groupe 400 mg a également présenté une augmentation de l'indice de masse musculaire squelettique lombaire à 12 semaines.
L'incidence des effets indésirables était de 70 % dans le groupe ponsegromab, contre 80 % dans le groupe placebo, et ils sont survenus chez 90 % des patients recevant simultanément un traitement anticancéreux systémique. L'incidence des nausées et vomissements était plus faible dans le groupe ponsegromab.